Kanser nedir?

Bir an

Gürün'de ekim akşamı. Tohma Çayı'nın üstünden serin bir rüzgâr iniyor; mutfakta soba bu mevsim ilk kez yakılmış. Çağıl on beş yaşında, lisenin ilk yılında, biyoloji defterinin kenarlarına hücre çizmeyi seviyor. Dedesi Cevher Dede yetmiş üç yaşında; kırk yıl çarşıda demirci dükkânı işletmiş, nal çakmış, kazma bilemiş. Bu akşam erkenden yatmış, öbür odadan horlaması duyuluyor.

Geçen hafta Sivas'taki hastanede dedesinin karnında bir kitle görülmüş, bir parça alınmış. Sonuç önümüzdeki hafta çıkacak. Evde kimse bir ad koymuyor; kapıya gelen komşular "Allah kolaylık versin" deyip sesini alçaltıyor.

Dayısı Derviş Kayseri'den arıyor, annesi Afife telefonu hoparlöre alıyor. "Babam savaşçıdır abla. Bu illeti yener, görürsün."

Telefon kapanınca Çağıl çay bardağını bırakıyor. "Anne, o şey dedemin içine dışarıdan mı girdi? Mikrop gibi mi? Ben ona sarılınca bana geçer mi?" Biraz susup ekliyor: "Bir şey mi yedi de oldu? Dükkândaki demir tozundan mı?"

Afife ilçedeki un değirmeninin hesaplarını tutuyor; rakamla arası iyi, bu sorularla değil. "Bilmiyorum kızım," diyor. Çağıl biyoloji kitabını açıp hücre bölünmesi bölümünü buluyor ve çizimlere uzun uzun bakıyor.

Soru

Vücudun kendi hücresi hangi denetimleri yitirince kontrolsüz büyüyen bir kitleye dönüşür ve bu süreç dışarıdan giren bir mikroptan neden bütünüyle farklıdır?

Nasıl işler

Böbrek ve idrar yolu dersleri bir organın nasıl yorulduğunu anlatıyordu; kanser ise hemen her dokuda başlayabilen, hücrenin kendi davranışındaki bir bozulma.

Jackson ve Bartek'in derlemesine göre bedendeki yaklaşık on trilyon hücrenin her biri günde on binlerce DNA hasarına uğruyor; kaynağı DNA'nın kendi kimyasal kararsızlığı, solunumun yan ürünleri, duman ve güneş ışığı. Hücre buna karşı bir alarm düzeni taşır. Hasarı algılayan proteinler bölünme döngüsünü belirli kontrol noktalarında durdurur ve onarıma zaman kazandırır. Hasar giderilemezse hücre ya programlı hücre ölümüyle (apoptosis) kendini ortadan kaldırır ya da yaşlanmanın biyolojisi dersinde tanıdığın hücresel yaşlanmaya girip bir daha bölünmez. İki yol da kansere karşı bir sigortadır; kanserden korunma modülünün ilk dersinde adı konan replikasyon hataları da bu sigortadan geçer.

Sigorta genlerle çalışır. ABD Ulusal Kanser Enstitüsü kansere katkı veren değişikliklerin üç gen ailesinde yoğunlaştığını yazar: hücreyi büyümeye iten genler, bölünmeyi frenleyen genler ve DNA'yı onaran genler. Akciğer kanseri dersindeki sürücü mutasyon kavramı bu ailelerdeki belirleyici değişiklikleri anlatıyordu.

Ders kitaplarının sevdiği benzetmede onkogen sıkışıp kalmış bir gaz pedalı, tümör baskılayıcı genin kaybı tutmayan bir frendir. Benzetme bir noktaya kadar iş görür, sonra yanıltır. Tek bir sıkışmış pedal arabayı uçuruma götürür; tek bir değişiklik ise bir hücreyi kansere çevirmeye genellikle yetmez. Vogelstein ve arkadaşları tipik bir tümörde iki ile sekiz arasında sürücü değişiklik buldu. Martincorena ve arkadaşları ise sağlıklı göz kapağı derisinde hücrelerin dörtte birinden fazlasının kansere katkı veren değişiklikler taşıdığını, derinin ise işini sürdürdüğünü gösterdi. Arabadan farklı olarak hücreler çoğalır ve aralarında seçilim olur: biraz hızlı bölünen hücrenin soyu kalabalıklaşır, o soyda sıradaki değişikliğin çıkma olasılığı artar. Kanser bu yüzden değişikliklerin yıllar içinde aynı soyda üst üste binmesiyle gelişir; Ulusal Kanser Enstitüsü bedenin hasarlı hücreleri ayıklama gücünün yaşla azaldığını da ekliyor.

Peki kanser olmuş bir hücre ne kazanmıştır? Hanahan ile Weinberg 2000'de bu soruya bir liste önerdi ve 2011'de genişletti: kanserin ayırt edici özellikleri (hallmarks of cancer). Kanser hücresi büyüme sinyalini dışarıdan beklemez, kendi üretir. Komşulardan gelen "dur" sinyallerine kulak tıkar. Onarılamayacak kadar hasar görse de ölmeyi reddeder. Yaşlanma dersinde tanıdığın telomerler normal hücrede bölünme sayısını sınırlar; kanser hücresi bu sayacı durdurmanın yolunu bulur. Büyüyen kitle besin ve oksijen için yeni damarları kendine doğru çağırır, sonunda çevre dokuyu aşıp başka organlara yerleşir. Bir özellik de bağışıklıkla ilgili: bağışıklık sistemi normalde olağan dışı hücreleri ayıklar, kanser hücreleri ondan saklanmayı öğrenir.

Buradan iki sonuç çıkıyor. Birincisi, kanser hücresi bir yabancı değil; kişinin kendi hücresinin, genleri değişmiş bir torunu. Kanser mitleri dersinin kaynaklarından Ulusal Kanser Enstitüsü sayfasına göre kanser kişiden kişiye bulaşmaz; enfeksiyon kaynaklı kanserler dersindeki virüsler bulaşabilir, yol açtıkları kanser bulaşmaz. İkincisi, kanser tek bir hastalık değil: aynı kurum yüzü aşkın tür sayar ve her kişinin kanserinin kendine özgü bir değişiklik birleşimi taşıdığını yazar.

"Kötü şans" tartışması bu tabloya oturur. Önlenebilir pay dersi Tomasetti ve Vogelstein'ın makalelerini ve Wu ile arkadaşlarının itirazını ayrıntısıyla anlattı. Biyoloji iki tarafın neden aynı anda haklı olabildiğini gösteriyor: bir kanserin ihtiyaç duyduğu değişikliklerin bir kısmı bölünme sırasında rastlantıyla gelir, bir kısmını duman, güneş ışını ya da bir virüs ekler. Tomasetti dokuların neden birbirinden farklı olduğunu soruyor; önlenebilir pay hesabı ise bir maruziyet kalkınca kaç vakanın oluşmayacağını. Gereken değişikliklerden biri bile dumanla öne çekilirse o hücre soyu eşiğe yıllar önce varır. Ailesel kanser riski dersindeki kalıtsal varyant da aynı modelin içinde: değişikliklerden biri bütün hücrelerde doğuştan hazırdır.

Kanıt

Yaygın yanılgılar

Sayılarla

Her hücre günde on binlerce DNA hasarı alıyor ve bunların büyük çoğunluğu onarılıyor ya da hasarlı hücre ayıklanıyor. Bilinen sürücü gen sayısı yaklaşık 140 ve tipik bir tümör bunlardan iki ile sekizinde değişiklik taşıyor. Sağlıklı deride Martincorena ve arkadaşları santimetrekarede yaklaşık 140 sürücü mutasyon saydı. Bu yüzden zaman belirleyici: ABD kayıtlarında yüz bin kişide yıllık yeni kanser sayısı 20 yaş altında 26'nın altındayken 60 yaştan sonra 1.000'i aşıyor, kırk kata yakın bir artış. Ortanca tanı yaşı meme kanserinde 63, kolorektal kanserde 66, akciğer kanserinde 71. Bunlar bir toplumun dağılımıdır; bir kişinin ne zaman hangi kanserle karşılaşacağını söylemez.

Herkes için aynı mı?

Yaş en büyük farkı yaratıyor, ama kanser her yaşta görülebilir. Ulusal Kanser Enstitüsü'ne göre bütün kanserlerin yalnız yüzde 1'i 20 yaş altında konuyor; kemik kanserinde ise vakaların yaklaşık dörtte biri bu yaş grubunda. Kalıtsal yatkınlık taşıyanlarda değişikliklerden biri doğuştan hazır olduğu için kanser daha genç yaşta çıkabilir; hangi aile öyküsünün ayrıca değerlendirileceğini ailesel kanser riski dersi anlattı. Maruziyet de eşit dağılmıyor: dumanlı iş yerleri, güneş altında geçen meslekler, aşıya erişim gelir düzeyine ve bölgeye göre değişiyor. Önlenebilir pay dersinde Brown ve arkadaşları ülkeler arasındaki farkı maruziyetin yaygınlığına, onu da sosyoekonomik farklara bağlamıştı.

Ne zaman hekime?

Bir yakının biyopsi sonucunu bekliyorsan, sonucu kimin, ne zaman ve hangi yolla bildireceğini işlemi yapan ekipten öğrenmek bekleyişi kısaltmasa da belirsizliğini azaltır. Biyopsiden sonraki günlerde parça alınan yerde durmayan kanama, yükselen ateş ya da giderek artan ağrı ortaya çıkarsa ekibin verdiği numarayı aramak gerekir; bu belirtiler sonucu beklemeyi gerektirmez. Kendinde haftalardır geçmeyen ve açıklanamayan bir değişiklik fark eden biri aile hekimine gitmeli; hangi belirtilerin kalıcı sayılacağını modülün uyarı işaretleri dersi ayrıntılı ele alıyor. Bekleyiş bir çocuğun ya da erişkinin uykusunu ve yemesini bozuyorsa, bu da aile hekimiyle konuşulacak bir yüktür.

Kendi hayatında

Derviş'in cümlesi sevgiden geliyor. Hendricks ve arkadaşlarının deneylerinde aynı hastalık durumu "savaş" diye anlatıldığında okurlar, iyileşmezse hastanın suçluluk duyacağını daha çok düşündü; "yolculuk" diye anlatıldığında hastanın durumuyla barışabileceğini düşünmeye daha yatkındı. Tedaviye yanıt büyük ölçüde tümörün biyolojisine bağlıyken savaş dili iyileşmemeyi "kaybetmek" gibi gösterebiliyor. Hangi sözcüğün seçileceği hastanın kendisine sorulabilir.

Çağıl'ın sorularının bir kısmı da yanıt buldu: dedesine sarılması ona hiçbir şey geçirmez. Demir tozunun ya da yediği bir şeyin payı ise bilinmiyor; kanser değişikliklerin yıllar içinde birikmesiyle geliştiği için tek bir nedene bağlamak çoğu durumda mümkün değil.

Afife çayları tazeliyor. Çağıl kitabın kenarına iki hücre çiziyor, birinin içine küçük bir çarpı koyuyor. Öbür odada Cevher Dede dönüyor, yatak gıcırdıyor. Sonuca daha altı gün var.

Kapanış

1. Hücreler her gün on binlerce DNA hasarına uğrar; bölünmeyi durduran, onaran ya da hasarlı hücreyi ayıklayan düzeneklerle korunur. Kanser, onkogenlerin ve tümör baskılayıcı genlerin değişmesiyle bu denetimin aynı hücre soyunda adım adım çözülmesidir.
2. Ayırt edici özellikler kanser hücresinin kazandığı yetenekleri düzenleyen bir çerçevedir: kendi büyüme sinyalini üretmek, fren ve ölüm sinyallerinden kaçmak, sınırsız bölünmek, damar çağırmak, yayılmak, bağışıklıktan saklanmak. Yazarı da onu geçici sayıyor.
3. Kanser kişinin kendi hücresinden doğar, bulaşmaz ve tek bir hastalık değildir; birikim yaşla arttığı için sıklık ileri yaşta yükselir ve rastlantısal hatalarla dışsal etkenler aynı kanserde birlikte rol oynayabilir.

Beş soru

1. Jackson ve Bartek'e göre onaramayacağı kadar DNA hasarı alan bir hücre hangi iki yoldan biriyle kansere karşı korunur?
2. Gaz pedalı ve fren benzetmesi kanseri anlatmakta nerede yanıltıcı olur?
3. Martincorena ve arkadaşlarının sağlıklı deri bulgusu, tek bir mutasyonun kanser olmadığını nasıl gösteriyor?
4. Hanahan ve Weinberg'in 2011 güncellemesinde ayırt edici yeteneklerin altında yatan iki kolaylaştırıcı durum hangileridir?
5. Wu ve arkadaşlarının hücrelerin kendi mutasyon hızına dayanan gerekçesi "kötü şans" yorumuna neden itiraz eder?

Yanıtlar

Hücre ya programlı hücre ölümüyle kendini ortadan kaldırır ya da kalıcı olarak bölünmeyi bırakır; iki yol da hasarlı DNA'nın yeni hücrelere geçmesini önler.

Tek bir sıkışmış pedal arabayı kazaya götürebilir, oysa tek bir değişiklik hücreyi kansere çevirmeye genellikle yetmez. Benzetme hücrelerin çoğaldığını, aralarında seçilim olduğunu ve değişikliklerin yıllar içinde aynı soyda biriktiğini de gizler.

Hücrelerin yüzde 18 ile 32'si kansere katkı veren değişiklikler taşıyordu ve deri işlevini sürdürüyordu; demek ki tümör için birden çok sürücü değişikliğin aynı soyda birikmesi gerekiyor.

Genom kararsızlığı değişikliklerin hızla birikmesine yol açar; iltihap ise birçok yeteneği besleyen bir ortam yaratır.

Kendiliğinden biriken mutasyonların hızı gözlenen riskleri açıklamaya yetmiyorsa, aradaki farkı dışarıdan gelen etkenler kapatıyor demektir; bu da riskin büyük kısmının değiştirilebilir etkenlere bağlı olduğu sonucunu destekler.

Sonraki derse köprü

Cevher Dede'nin sonucu geldiğinde ailenin duyacağı ilk sözcüklerden biri, kitlenin iyi huylu mu kötü huylu mu olduğu olacak; ardından başka bir soru gelir: büyüme ne kadar yer kaplamış, nereye kadar ulaşmış? Patoloğun ve hekimin bu soruyu hangi ölçütlerle yanıtladığı, evrelemenin tedavi kararını neden bu kadar değiştirdiği 55.2'de açılıyor.