Ailesel hiperkolesterolemi

Bir an

Divriği, ekim ortası. Selahattin kırk iki yaşında; on beş yıldır demir madeninde vardiyalı iş makinesi operatörü. Babası kırk dört yaşında, bir bayram sabahı ahırın önünde yere yığılmış ve hastaneye yetişememiş. Selahattin o gün on bir yaşındaymış.

Eşi Betül aylardır "kırk dördü geçmeden bir kan verelim" diyordu. Sonunda aile hekimine gitmişler. Bugün sonuç geldi: LDL desilitrede 247 miligram. Hekim babasının hangi yaşta öldüğünü, amcalarını, halalarını sormuş. Sonra iki şey söylemiş: bu düzeyde ve bu aile öyküsüyle bir kalıtsal yüksekliğin akla geldiğini, kesin konuşmak için iç hastalıklarına gönderdiğini; bir de evdeki sekiz yaşındaki Talha'nın kolesterolüne bakılmasının iyi olacağını.

Akşam sofrada Selahattin gülüyor. "Çocukta kolesterol mü olur? Oğlan maşallah çıta gibi, cips bile sevmez."

Annesi Mürüvvet Hanım çayı karıştırırken başını kaldırmadan konuşuyor: "Baban da 'bende bir şey yok' derdi. Topuğunun üstünde kalın kalın şişlikler vardı, ayakkabı vurdu derdi."

Talha salonda yere oturmuş, legodan bir kepçe yapıyor. Betül kâğıdı katlayıp buzdolabının üstüne koyuyor.

Soru

Kolesterolü doğuştan yüksek seyreden bir kalıtsal durum neden çoğu ailede yıllarca fark edilmez ve tanının çocuklukta konması kalp sağlığını ne kadar değiştirebilir?

Nasıl işler

LDL, kolesterolü dokulara götüren parçacıktır ve kandan, hücre yüzeyindeki alıcılar sayesinde temizlenir; kolesterol taşıyıcılarını anlatan ders bu yolu ayrıntılı göstermişti. Yüksek kolesterolün genel dersi LDL hedeflerinin kişinin toplam riskine göre konmasının mantığını işliyor. Bazı ailelerde ise o hesabı genler baştan değiştirir.

Kalıtım biçimleri dersinde bu durumun otozomal baskın geçtiği anlatılmıştı: değişikliği taşıyan ebeveynin her çocuğu, her gebelikte yarı yarıya olasılıkla onu alır. Tek kopya taşıyanlara heterozigot denir. İki kopyayı birden alanlarda, homozigot tabloda, damar hastalığı çocuklukta başlayabilir.

Sorunun sessizliği buradan gelir. Yüksek LDL ağrımaz, yormaz. Ateroskleroz dersindeki plak ise, Ference ve arkadaşlarının uzlaşısının gösterdiği gibi, damarın maruz kaldığı LDL'nin hem miktarıyla hem süresiyle büyür. Ailesel hiperkolesterolemide bu süre doğumda başlar; damar kırk yaşına geldiğinde, yüksek kolesterolü ellisinde kazanmış birinin damarından çok daha uzun bir yükü taşımıştır.

Bazen beden bir iz bırakır.

Hekimin soruları rastgele değildi. Hollanda Lipit Kliniği Ağı (Dutch Lipid Clinic Network) ölçütleri tanıyı beş kümeden toplanan kanıtla kurar. Birincisi aile öyküsüdür: birinci derece bir akrabada erken koroner hastalık (erkekte 55, kadında 60 yaşından önce), çok yüksek LDL, ksantom ya da genç yaşta kornea arkı ve LDL'si yüksek bir çocuk. İkincisi kişinin kendi öyküsüdür: erken yaşta kalp, beyin ya da bacak damarı hastalığı geçirmiş olmak. Üçüncüsü muayenedir: tendon ksantomu ve 45 yaşından önce kornea arkı. Dördüncüsü LDL düzeyidir; sayı yükseldikçe ağırlığı artar. Beşincisi DNA'dır: bu üç genden birinde hastalık yapan bir değişikliğin gösterilmesi tek başına yüksek ağırlık taşır.

Mantık şudur: her kümeden yalnız en güçlü bulgu sayılır ve toplam, tanıyı "kesin", "olası", "mümkün" ya da "olası değil" basamaklarından birine yerleştirir. Puanları hekim hesaplar.

Bir kişide tanı konduğunda iş ailesine geçer. Ailesel kanser riski dersinde tanımlanan kaskad test burada da çalışır: önce birinci derece akrabalara, sonra daha uzaklara kolesterol ölçümü ve gerekirse genetik test önerilir. Taşıyıcılık ve evlilik öncesi tarama dersindeki genetik danışmanlık, kimin test olacağına ve aileye nasıl söyleneceğine karar verirken yol gösterir.

Kanıt

Yaygın yanılgılar

Sayılarla

Hu ve arkadaşlarının meta-analizi sıklığı yaklaşık 311 kişide bir buldu; kalıtım biçimleri dersinde anılan Beheshti meta-analizi de buna çok yakın bir sayıya varmıştı. Nordestgaard'ın uzlaşısı, beş yüzde bir ile iki yüzde bir arasındaki sıklıklardan dünyada 14 ile 34 milyon taşıyıcı hesaplıyordu.

Türkiye'den en geniş veri Sönmez ve arkadaşlarının 2023 çalışmasından geliyor: Sağlık Bakanlığı'nın 83 milyon kişilik elektronik kayıtlarında Hollanda ölçütlerine göre olası ya da kesin ailesel hiperkolesterolemi yetişkinlerde yaklaşık 158 kişide bir, çocuk ve ergenlerde 270'te bir saptandı. Bu yetişkinlerin yalnız yüzde 32,1'i, çocukların yüzde 1,5'i kolesterol düşürücü tedavi alıyordu; tedaviye başlayan yetişkinlerin yüzde 65,8'i bir noktada bırakmıştı. Kayıt verisi, ölçütlerin genetik doğrulama olmadan uygulanması nedeniyle sıklığı olduğundan yüksek gösterebilir.

Homozigot tablo çok daha seyrektir; Avrupa kökenli toplumlar için eski tahmin bir milyonda birdir ve derneğin 2023 güncellemesi, LDL'nin litrede 10 milimolün üzerinde olmasını bu tabloyu düşündüren eşik olarak verir. Türkiye'deki A-HIT1 kaydında aferez gören 88 homozigot hastada tanı yaşı ortalama 12'ydi ve yüzde 57,8'inde erken koroner hastalık gelişmişti.

Herkes için aynı mı?

Eşikler yaşa göre değişir; Nordestgaard'ın bildirisinde tarama için yetişkinde toplam kolesterol litrede 8, çocukta 6 milimol eşik alınır. Cinsiyet de tabloyu değiştirir: FHSC kaydında koroner hastalık kadınlarda erkeklerden yaklaşık yarı yarıya seyrekti, ama kadınlara güçlü kolesterol düşürücü tedavi erkeklerden daha az veriliyordu. Gebelik planlayan bir kadın için ilaç kararı önceden hekimle konuşulmalıdır; Avrupa Ateroskleroz Derneği'nin 2023 homozigot güncellemesi aile planlaması ve gebelik için de yol gösterir. Erişim de eşit değil: genetik test ve lipit polikliniği büyük şehirlerde yoğunlaşır, Divriği'deki bir aile için yol uzundur.

Ne zaman hekime?

Birinci derece bir akrabanda erkekse 55, kadınsa 60 yaşından önce kalp krizi, stent ya da bypass olduysa, kendi kolesterolünü ölçtür ve bu öyküyü hekime açıkça söyle. Ailede genç yaşta açıklanamayan bir ani ölüm varsa aynı konuşma gerekir. Topuk üstünde ya da el sırtında sert kalınlaşmalar, 45 yaşından önce gözün çevresinde gri bir halka fark ettiysen bunları muayenede göster. Bir ebeveynde ailesel hiperkolesterolemi tanısı konduysa çocukların beş yaşından itibaren değerlendirilmesini iste. Göğsünde baskı ya da yanma dinlenmekle geçmiyorsa, kola ya da çeneye yayılıyorsa ve soğuk terleme eşlik ediyorsa kimseyi beklemeden 112'yi ara.

Kendi hayatında

Selahattin'in "bende bir şey yok" cümlesi, babasının cümlesiyle aynı. Yüksek LDL hiçbir zaman "bir şey" gibi hissettirmez. FHSC kaydında tanı ortanca 44 yaşında konuyordu, yani Selahattin'in babasının öldüğü yaşta.

Talha için mesele farklı. Wiegman'ın uzlaşısı çocukta testi beş yaşından önerir; Luirink'in izleminde çocukken tedaviye başlayanların şah damarı, durumu taşımayan kardeşlerinden ayırt edilemiyordu. Bu bir garanti değil, bir pencere. Pencerenin açılıp açılmayacağı, Selahattin'in tanısının netleşmesine ve ailenin hekimle yapacağı konuşmaya bağlı.

Ailesel bir durumda tanı tek kişinin değil, bir soy ağacının sorusudur. Umans-Eckenhausen ve arkadaşlarına göre Hollanda'nın 1994'te başlayan aile taraması ilk beş yılda 237 hastanın 5.442 akrabasına ulaştı ve 2.039 yeni taşıyıcı buldu.

Mürüvvet Hanım'ın hatırladığı şişliklerin ne olduğunu artık kimse kesin bilemeyecek. Talha'nın kanına bakılıp bakılmayacağı ise bu evde, önümüzdeki haftalarda verilecek bir karar.

Kapanış

1. Ailesel hiperkolesterolemi, LDL'nin kandan temizlenmesini bozan tek bir gen değişikliğidir; otozomal baskın geçer, yaklaşık 311 kişide bir görülür ve tedavi edilmezse erkeklerde genellikle 55, kadınlarda 60 yaşından önce koroner hastalığa yol açar.
2. Hollanda ölçütleri tanıyı aile öyküsü, kişisel öykü, muayene (tendon ksantomu, genç yaşta kornea arkı), LDL ve DNA kümelerinden toplar; bir kişide tanı konunca kaskad test aileye uzanır.
3. Tanı çoğu ülkede ve Türkiye'de geç ve az konuyor; çocuklukta başlanan tedavi Luirink'in izleminde yetişkinlikteki kalp-damar olaylarını ebeveynlere göre belirgin biçimde azalttı.

Beş soru

1. Kalp krizi riski tek başına yüksek LDL düzeyine değil de neden LDL'ye maruz kalınan süreye de bağlıdır ve bu, ailesel hiperkolesterolemide neden önemlidir?
2. Kornea arkı hangi durumda ailesel hiperkolesterolemiyi düşündüren bir bulgu sayılır?
3. Luirink ve arkadaşlarının izleminde çocukken tedaviye başlayanlarla ebeveynleri arasında 39 yaşına kadarki kalp-damar olaylarında fark ne kadardı?
4. Slovenya modeli çocukları hangi iki basamakta tarar ve programda tanı alan çocukların ebeveynleri hakkında ne gözlendi?
5. A-HIT2 kaydındaki hastaların ne kadarı durumunun adını biliyordu ve bu, kayıttaki tedavi sonuçlarıyla nasıl ilişkilendirilebilir?

Yanıtlar

Plak, damarın taşıdığı LDL'nin miktarı ve süresiyle büyür. Ailesel hiperkolesterolemide yükseklik doğumda başlar; damar aynı LDL'yi yetişkinlikte kazanmış birine göre çok daha uzun bir yük taşır ve hastalık erken gelir.

Bu halka yaşla birlikte de belirebildiği için Avrupa Ateroskleroz Derneği'nin ölçütlerinde ancak 45 yaşından genç birinde görüldüğünde ailesel hiperkolesterolemiyi düşündüren bir muayene bulgusu sayılır.

Kalp-damar olayı çocukken tedaviye başlayanlarda yüzde 1, ebeveynlerinde yüzde 26; kalp-damar kaynaklı ölüm sıfır ve yüzde 7'ydi.

Önce okul öncesi çağdaki bütün çocuklarda birinci basamakta kolesterol ölçülür; yükseklik çıkanlar uzman merkeze gönderilip genetik teste alınır ve aile taraması başlar. Tanısı doğrulanan hemen her çocukta bir ebeveynin de büyük olasılıkla aynı durumu taşıdığı görüldü.

Yalnız yüzde 9,5'i. Hastalar uzman polikliniklerde izlendiği hâlde LDL hedefine ulaşanlar yüzde 2,1'de kaldı. Durumun adını bilmemek tedavinin sürekliliğini ve akrabaların taranmasını zorlaştırabilir; kayıt bu bağı kanıtlamaz, yalnız iki sayıyı yan yana koyar.

Sonraki derse köprü

Selahattin'in kâğıdında LDL'nin iki satır altında bir sayı daha duruyordu: Trigliserit. LDL'yi genlerin bu kadar güçlü belirlediği yerde, kandaki bu öteki yağı hangi etkenlerin yükselttiği, hangi düzeyin neden ayrıca kaygı verdiği sıradaki dersin konusu.