Aspirin

Bir an

Salı sabahı, Edirne'de bir ağız ve diş sağlığı merkezi. Hasip Bey yetmiş iki yaşında; kırk yıl çarşıda yorgancılık yapmış, ellerinde hâlâ iğne nasırı var. Sol alttaki azı dişi çekilecek. Diş hekimi Oylum Hanım formu okurken bir satırda duruyor: "Düzenli kullandığınız ilaç?"

"Bir tek kalbi koruyan şu küçük hap," diyor Hasip Bey. "On beş yıldır her sabah içerim. Kalbimden hiç şikâyetim olmadı, şükür. Bir de dizim azınca eczaneden bir ağrı kesici alıyorum."

"Hapı hangi hekim başlattı?"

Hasip Bey omuz silkiyor. "Kimse. Rahmetli kayınbiraderim içerdi, televizyonda da söylerlerdi. Düşük doz, zararı yok."

Yanındaki eşi Saime Hanım altmış sekiz yaşında. "Ben de başlasam mı diyordum," diye ekliyor.

Oylum Hanım kalemini bırakıyor. Önündeki soru diş çekiminden büyük: hiç kalp hastalığı olmayan bir adam, kimsenin önermediği bir ilacı on beş yıldır neden içiyor ve bu ilaç ona ne kazandırıp ne kaybettiriyor?

Soru

Kalp krizi ya da inme geçirmiş birine yıllardır önerilen düşük doz asetilsalisilik asit, hiç kalp-damar hastalığı olmayan biri için neden artık her zaman önerilmiyor?

Nasıl işler

Statin dersinde aynı ilacın birincil korunmada ve ikincil korunmada çok farklı sayıda olayı önlediğini gördün. Asetilsalisilik asit, halk arasındaki adıyla aspirin, bu ayrımın en keskin örneğidir; çünkü faydasıyla aynı mekanizmadan doğan bir bedeli vardır.

Kanın bileşenleri dersinde trombositi, pıhtılaşma dersinde hemostazı ve trombozu tanıdın. Damar duvarında bir plak yırtıldığında oraya ilk koşan trombositlerdir.

Vane ve Botting'in derlemesi mekanizmanın ilk halkasını anlatır: asetilsalisilik asit, prostaglandin denen sinyal maddelerini üreten siklooksijenaz enzimini durdurur. Bu maddelerin bir kısmı ağrı, ateş ve iltihabı yürütür; bir kısmı ise mide iç yüzeyini asitten korur ve trombositlerin gerektiğinde kümelenmesini sağlar. Dovizio ve arkadaşlarına göre düşük dozda ilaç trombositteki enzimi geri dönüşsüz biçimde devre dışı bırakır. Çekirdekli hücreler enzimi yeniden üretebilir; çekirdeği olmayan trombosit üretemez. Kanın bileşenleri dersindeki yedi ile on günlük trombosit ömrü burada önem kazanır: etkilenen trombosit ömrünün sonuna kadar kümelenmeye daha az katılır.

Aynı etki iki yöne keser. Daha az kümelenme, daha az tıkayıcı pıhtı demektir; aynı zamanda mide ya da beyin gibi bir yerde başlayan kanamanın daha zor durması demektir. Karar, bu nedenle, önlenen olayla eklenen kanamanın farkından çıkar.

Kanıt

İlaç bir kez başlanmışsa bırakmanın da riski vardır. Iakovou ve arkadaşlarının 2005'te ilaç salan stent takılmış 2.229 hastayı izleyen çalışmasında, trombosit karşıtı tedaviyi erken bırakmak stent trombozunun en güçlü bağımsız öngörücüsüydü; tromboz gelişen 29 hastanın 13'ü öldü.

Kolorektal kanser iddiası da bu tablonun parçası. Rothwell ve arkadaşlarının 2010'da beş eski denemeyi yirmi yıl izleyen analizinde kolon kanseri sıklığı yaklaşık dörtte bir düşük çıktı. ASPREE'nin 2026'daki on yıllık izleminde ise Orchard ve arkadaşları yaşlılarda kolorektal kanser dahil kanser sıklığında fark bulmadı; kansere bağlı ölüm yüzde 15 yüksekti, deneme bittikten sonraki dönemde bu fark sürmedi. Kanser için kanıt bugün tartışmalıdır.

Yaygın yanılgılar

Sayılarla

ASCEND'in yüzdelerini, göreli riskten mutlak riske geçerken kullandığın yöntemle çevir. Yüzde 9,6'dan 8,5'e inen damar olayları, yedi yılı aşan sürede her bin diyabetli kişide yaklaşık 11 olay daha az demektir. Ciddi kanama yüzde 3,2'den 4,1'e çıktığı için aynı bin kişide yaklaşık 9 kanama daha fazladır. Tedavi edilmesi gereken sayı yaklaşık 91, zarar için gereken sayı yaklaşık 111'dir. İki sayı birbirine bu kadar yakın olduğunda net klinik fayda incelir.

ATT 2009'un birincil korunma rakamlarıyla yıllık hesap daha da küçüktür: on bin kişide yılda yaklaşık 6 ciddi damar olayı önlenirken yaklaşık 3 ciddi kanama eklenir. İkincil korunmada ise on bin kişide yılda yaklaşık 150 olay önlenir. Fark ilacın gücünde değil, başlangıç riskindedir: yeniden kalp krizi geçirme olasılığı yüksek birinde aynı göreli azalma çok daha fazla insanı korur.

Neden değişti sorusunun yanıtı da burada. ARRIVE orta riskli kişileri seçmişti ama olay sıklığı beklenenin çok altında kaldı; yazarlar bunu günümüzün risk yönetimine bağladı. Raber ve arkadaşlarının 2019 derlemesi, faydayı düşündüren eski birincil korunma denemelerinin 2000'den önce yapıldığını hatırlatır. O günden beri statinler ve tedavi edilen tansiyon gibi önlemler yaygınlaştıkça başlangıç riski düştü, ilacın önleyebileceği olay sayısı küçüldü; kanama riski ise yerinde kaldı.

Herkes için aynı mı?

Yaş ilerledikçe kanama riski de artar; USPSTF'nin 60 yaş sınırı bu yüzden çizildi ve ASPREE'nin bulguları en çok yetmiş yaş üstünü ilgilendirir. Diyabet riski yükseltir ama ASCEND net kazancın orada da ince olduğunu gösterdi. ATT 2009'da göreli azalma erkeklerde ve kadınlarda benzer görünüyordu. ASPREE'de ABD'deki siyah ve Hispanik katılımcılar için yaş sınırı 65'e indirilmişti, ama katılımcıların yalnız yüzde 8,7'si beyaz değildi; sonuçların her topluluğa aynı ölçüde uyduğu kesin değil. Mide ülseri, kanama öyküsü ya da kan sulandırıcı kullanımı dengeyi zarar tarafına iter. Çocuklarda kural ayrıdır: Belay ve arkadaşlarının ABD gözetim verisinde, grip ya da suçiçeği sırasında salisilat kullanımıyla ilişkilendirilen Reye sendromu 1980'deki uyarılardan sonra belirgin biçimde azaldı; NHS bu yüzden on beş yaş ve altındaki çocuklara verilmemesini yazar. Gebelikte kullanım tamamen hekimin kararıdır.

Ne zaman hekime?

Düşük doz kullanırken kan kusarsan, dışkın siyah, yapışkan ve katran gibi olursa, bu mide-bağırsak kanamasının işareti olabilir; vakit kaybetmeden 112'yi ara ya da en yakın acile başvur. Midende yeni başlayan ve geçmeyen bir ağrı ya da solukluk için de ilacı kullandığını söyleyerek hekime görün. Diş çekimi, ameliyat ya da yeni bir ilaç öncesinde düşük doz kullandığını mutlaka söyle; ama kesip kesmemeye kendin karar verme. Stentin varsa bu kararı yalnız kardiyoloğun verir. Göğsünde baskı, kola ya da çeneye yayılan ağrı ve soğuk ter birlikte başlarsa 112'yi çağır; NHS'in kalp krizi sayfası alerjisi olmayan kişinin ambulans beklerken bu ilacı almasını önerir, ama Türkiye'de ne yapacağını telefondaki 112 görevlisine sor.

Kendi hayatında

Hasip Bey'in sorusu aslında iki soru. İlki: hiç kalp hastalığı olmayan, yetmiş iki yaşındaki biri için bu ilacın ona kazandırdığı ile kaybettirdiği arasındaki denge ne? ASPREE ve USPSTF bu yaşta başlamanın net fayda getirmediğini söylüyor; ama zaten yıllardır içen birinin ne yapacağına, riskini, kanama öyküsünü ve diğer ilaçlarını bilen aile hekimi karar verir. İkincisi: dizi için eczaneden aldığı ağrı kesici. Bazı ağrı kesiciler mideyi aynı yoldan etkiler ve birlikte kullanıldığında kanama riskini artırabilir; NHS de kan sulandırıcılarla ve bu ağrı kesicilerle birlikte kullanımı hekime danışmadan yapılmayacak birleşimler arasında sayar. Saime Hanım'ın "ben de başlasam mı" sorusu ise kendi riskiyle, kendi hekiminde cevaplanır. Hekimle seçenekleri yan yana koyarak konuşmak, ortak karar verme dersinin anlattığı gibi, tam bu tür kararlar için var.

Kapanış

1. Asetilsalisilik asit trombosit kümelenmesini trombositin ömrü boyunca azaltır; aynı etki pıhtıyı da kanamanın durmasını da zorlaştırır.
2. Krizden, inmeden ya da stentten sonra fayda yerleşiktir ve ilaç kendi başına bırakılmaz; hiç olay yaşamamış kişilerde 2018'deki üç büyük deneme küçük bir faydanın kanamayla dengelendiğini gösterdi.
3. USPSTF 2022 60 yaş ve üstünde birincil korunma için başlanmasını önermez, 40–59 yaşta yüksek riskte kararı bireysel bırakır; tavsiye, başlangıç riski düştüğü için değişti.

Beş soru

1. Düşük doz asetilsalisilik asidin trombosit üzerindeki etkisi neden trombositin ömrü boyunca sürer?
2. ATT 2009'a göre ikincil korunmada ve birincil korunmada yıllık damar olayı sıklıkları nasıl değişti?
3. ASPREE yetmiş yaş üstünde kalp olayları ve ciddi kanama hakkında ne buldu?
4. ASCEND'de önlenen olaylar ile eklenen kanamalar karşılaştırıldığında net klinik fayda neden ince kaldı?
5. Stent takılmış biri için ilacı kendi başına bırakmanın tehlikesi hangi çalışmayla gösterildi?

Yanıtlar

İlaç trombositteki siklooksijenaz enzimini geri dönüşsüz biçimde devre dışı bırakır; çekirdeği olmayan trombosit yeni enzim üretemediği için etki, yedi ile on günlük ömrünün sonuna kadar sürer.

İkincil korunmada ciddi damar olayları yılda yüzde 8,2'den 6,7'ye indi. Birincil korunmada yüzde 0,57'den 0,51'e indi; ciddi kanamalar ise yüzde 0,07'den 0,10'a çıktı.

Kalp-damar hastalığında anlamlı bir azalma olmadı, ciddi kanama yaklaşık yüzde 38 arttı; sakatlıksız sağkalımda fark yoktu ve tüm nedenlere bağlı ölüm beklenmedik biçimde yüksekti.

Bin kişide yaklaşık 11 damar olayı önlenirken yaklaşık 9 ciddi kanama eklendi; tedavi edilmesi gereken sayı ile zarar için gereken sayı birbirine çok yakındı.

Iakovou ve arkadaşlarının ilaç salan stent çalışmasında trombosit karşıtı tedaviyi erken bırakmak stent trombozunun en güçlü öngörücüsüydü ve tromboz gelişen hastaların neredeyse yarısı öldü.

Sonraki derse köprü

ASPREE'nin katılımcılarının yarıdan fazlası kadındı, ama kalp-damar araştırmalarının uzun geçmişi böyle değil. Saime Hanım'ın sorusu da yalnız bir ilaçla ilgili değil: Kadınlarda kalp hastalığı hangi işaretlerle gelir ve neden daha geç tanınır? 43.6 bu farkın peşine düşüyor.