Ailesel kanser riski

Bir an

Salı sabahı, Bursa. Bir üniversite hastanesinin tıbbi genetik polikliniği. Demet otuz altı yaşında, Nilüfer'deki tapu müdürlüğünde memur. Dizinin üstünde, dün gece kareli bir defter sayfasına çizdiği bir soy ağacı duruyor. Annesinin dairesinin yanına kurşun kalemle "yumurtalık, 51" yazmış. Teyzesi Mualla'nın dairesinin yanında "meme, 42".

Annesi Leman Hanım altmış üç yaşında, yanında oturuyor. İki yıl önce bitirdiği tedavinin kontrollerinde onkoloğu bu randevuyu önermişti. "Aslında beni çağırdılar," diyor Leman Hanım, "ama sen de gel dedim. Bu iş sana kalacak."

Demet'in telefonu titriyor. Ağabeyi İlker'den mesaj: "Ben yaptırmam. Bilmek istemem. Bilsem ne olacak, ameliyat mı olacağım? Hem bu kadın hastalığı."

Demet ekranı kapatıyor, deftere bakıyor. Test önce annesine mi yapılacak, ona mı? Negatif çıkarsa rahatlayabilecek mi?

Kapı açılıyor. Tıbbi genetik uzmanı Dr. Aysun Göksel elindeki dosyadan okuyor: "Leman Hanım?"

Soru

Ailede birden çok kanser görülmesi kalıtsal bir yatkınlığa ne zaman işaret eder, BRCA ve Lynch sendromu riski ne kadar değiştirir ve genetik danışmanlıkla test bu ailenin kararlarına ne katar?

Nasıl işler

Çevresel etkenlerde risk dışarıdan geliyordu. Bu kez kaynak hücrenin kendi talimat kitabında, ve orada iki ayrı yol var.

Hayat boyunca bölünen hücrelerde kendiliğinden ya da bir maruziyet yüzünden DNA değişiklikleri birikir. Bunlar yalnız o dokuda bulunur ve çocuğa geçmez; edinsel (somatik) değişiklikler denir. Kanserlerin büyük kısmı bu yoldan gelişir. Öbür yol daha seyrektir: Değişiklik yumurta ya da spermden gelir, bedenin her hücresinde baştan vardır ve çocuklara aktarılabilir. Buna kalıtsal (germline) varyant denir. Burada söz konusu olan, genetik modülünde tanıdığın varyantların tek başına riski belirgin biçimde artıran nadir türü.

BRCA1 ve BRCA2, hücrenin kopmuş DNA'yı onarmasına yardım eden genlerdir. Bir kişi bozuk kopyayı anne ya da babasından aldıysa, her hücresinde bir sağlam kopya kalır. Kanser için genellikle o sağlam kopyanın da bir dokuda sonradan bozulması gerekir. Kalıtsal yatkınlık bu yüzden bir hüküm değil, başlangıç çizgisinin öne çekilmesidir. Genetik kadercilik dersinde konuşulan ayrım burada da geçerli: kader değil, olasılık.

Kalıtım otozomal baskındır: Varyantı taşıyan bir ebeveynin her çocuğu için aktarılma olasılığı yarı yarıyadır ve bu olasılık kızlar ile oğullar için aynıdır.

Lynch sendromunu yakalamanın bir yolu tümörün kendisine bakmaktır. Çıkarılan kalın bağırsak tümöründe onarım proteinlerinin eksikliği ya da mikrosatellit instabilitesi denen hata izi aranabilir; bu iz kalıtsal varyantı kanıtlamaz, kişiyi kan testine ve danışmanlığa yönlendirir.

Test sonucu üç biçimde dönebilir. Zararlı (patojenik) bir varyant bulunabilir, hiçbir şey bulunmayabilir ya da laboratuvar bir değişiklik görüp ne anlama geldiğini bilemeyebilir. Üçüncüsü genetik raporların en çok yanlış okunan satırıdır.

Ailede zararlı varyant bir kez bulunduğunda, akrabalar artık bütün geni değil, yalnız o bilinen değişikliği arayan hedefli bir testle sınanabilir.

Dr. Göksel'in kapıda önce Leman Hanım'ın adını okumasının nedeni de bu: Testin en çok bilgi verdiği kişi, ailede kanseri geçirmiş olandır.

Kanıt

Kurulun öneri metni aracın aradığı işaretleri de sıralıyor: 50 yaşından önce konan meme kanseri tanısı, iki memede birden kanser, aynı kişide hem meme hem yumurtalık kanseri, ailedeki erkeklerde meme kanseri, ailede birden çok meme kanseri ve Aşkenaz Yahudisi kökeni. Daly ve arkadaşlarının 2021 tarihli NCCN kılavuzu özeti, taşıyıcılarda yoğun tarama ve korunma seçeneklerinin düşünülmesini öneriyor; prostat ve pankreas kanseri riskinin de arttığını yazıyor.

Yaygın yanılgılar

Sayılarla

USPSTF'nin öneri metnine göre genel nüfusta her 300 ile 500 kadından birinde zararlı bir BRCA varyantı var; bu varyantlar meme kanserlerinin yüzde 5 ile 10'una, yumurtalık kanserlerinin yüzde 15'ine karşılık geliyor. Kurulun metnine göre Aşkenaz Yahudisi kökenli kadınlarda sıklık yüzde 2,1, genel nüfusta yüzde 0,2 ile 0,3 arası. Win ve arkadaşlarının 2017'de yayımladığı hesap, uyumsuzluk onarımı genlerinde varyant taşıyanların nüfusun yaklaşık 279'da biri olduğunu tahmin ediyor.

Taşıyıcı kadınlarda Kuchenbaecker kohortunun gösterdiği tablo şöyle: BRCA1'de meme kanseri sıklığı 30–40 yaşlarına kadar hızla artıyor, BRCA2'de bu yükseliş 40–50 yaşlarına uzanıyor; sonra 80 yaşına kadar yılda bin kadında 20 ile 30 yeni tanı düzeyinde kalıyor.

Korunma tarafında USPSTF'nin derlediği çalışmalarda riski azaltan meme ameliyatı meme kanseri sıklığında yüzde 90 ile 100 arası, yumurtalık ameliyatı yumurtalık kanseri sıklığında yüzde 81 ile 100 arası azalmayla ilişkiliydi. Järvinen'in Lynch ailelerinde kolonoskopi izlemi kalın bağırsak kanserini yüzde 62 azalttı.

Herkes için aynı mı?

Risk tahminleri büyük ölçüde Avrupa, Kuzey Amerika ve Avustralya'daki ailelerden geliyor; Kuchenbaecker kohortunun çoğu İngiltere, Hollanda ve Fransa'daki çalışmalardan. Hangi varyantın hangi toplulukta ne sıklıkta görüldüğü de kökene göre değişiyor: Aşkenaz Yahudisi kadınlardaki yüzde 2,1 ile genel nüfustaki binde iki üç arasındaki fark bunun örneği.

Cinsiyet de tabloyu değiştiriyor. Taşıyıcı bir erkek için konuşma prostat, pankreas ve meme üzerinedir; taşıyıcı bir kadın için meme ve yumurtalık ya da Lynch'te rahim iç zarı. Yaş ve hayat planı da kararın parçası: GeneReviews bölümü, Lynch'te rahim ve yumurtalıkların alınmasının çocuk sahibi olma planları tamamlandıktan sonra düşünülebileceğini yazıyor.

Erişim de eşit değil: merkez uzakta olabilir, randevu için izin gerekebilir. İlker'in "bilmek istemem" demesi de saygıyı hak eden bir tercihtir.

Ne zaman hekime?

Aile öykünde ilk derece akrabalarından birinde 50 yaşından önce meme kanseri, ailenin herhangi bir yerinde yumurtalık kanseri, bir erkekte meme kanseri ya da aynı tarafta kalın bağırsak ve rahim kanserinin birlikte görülmesi varsa bunu bir sonraki aile hekimi görüşmende sen aç; hekimin sormasını bekleme. Ailede bulunmuş bir varyant varsa raporunu yanında götür.

Belirti ise taramanın ve testin beklenmeyeceği yerdir. Memende yeni bir kitle, meme başından kanlı akıntı, haftalardır geçmeyen karın şişliği ya da kasık ağrısı, menopozdan sonra vajinal kanama, dışkıda kan ya da açıklanamayan kilo kaybı fark edersen genetik randevunu beklemeden muayene ol. Bir test sonucu seni günlerdir uyutmuyorsa, bunu da danışmanına ya da hekimine söyle.

Kendi hayatında

Demet'in defterindeki çizim, genetik danışmanlığın ilk adımıdır. Karaca ailesiyle tanışırken öğrendiğin soy ağacı çizimi burada asıl işini görür: Danışman önce kimin hangi kanseri, kaç yaşında geçirdiğini ve bu akrabaların annenin mi babanın mı tarafında olduğunu sorar. "Kötü hastalık" demek yetmez; organın adı ve yaş gerekir.

İkinci adım, sonucu kimin öğreneceğine dair konuşmadır. Paylaşmak akrabayı istemediği bir bilgiyle yüz yüze bırakabilir, paylaşmamak onu erken taramadan yoksun bırakabilir. Türkiye'deki yönetmelik sonuçların rızan olmadan üçüncü kişilere bildirilemeyeceğini yazıyor; ev tipi testler dersinde gördüğün kişisel veri kanunu da genetik veriyi özel nitelikli sayıyor. İşveren ya da sigorta kaygın varsa bunu danışmana test öncesinde sor.

Kapanış

1. Kanserlerin küçük bir kısmı güçlü bir kalıtsal yatkınlığa bağlanır; BRCA1 ve BRCA2 meme ve yumurtalık, Lynch sendromu kalın bağırsak ve rahim iç zarı riskini belirgin biçimde artırır, ama taşıyıcı olmak kanser olmak demek değildir.
2. Kime test yapılacağı aile öyküsüyle başlar: önce kısa bir risk değerlendirmesi, sonra genetik danışmanlık, gerekirse test; testin en çok bilgi verdiği kişi ailede kanseri geçirmiş olandır.
3. Zararlı varyantta yoğun izlem, riski azaltan ameliyat ve akrabalara hedefli test seçenekleri vardır; önemi belirsiz varyant ise bir karar gerekçesi değildir.

Beş soru

1. Edinsel (somatik) değişiklik ile kalıtsal (germline) varyant arasındaki fark nedir ve neden yalnız ikincisi akrabaları ilgilendirir?
2. Kuchenbaecker kohortunda BRCA1 taşıyıcısı kadınların 80 yaşına kadar meme kanseri riski yüzde 72 bulundu. Bu sayı kohortun nasıl kurulduğu düşünülünce neden temkinle okunmalıdır?
3. USPSTF önerisine göre risk değerlendirmesi, danışmanlık ve test hangi sırayla gelir ve kimler için rutin test önerilmez?
4. Bir raporda "önemi belirsiz varyant" yazıyorsa, Mersch'in yeniden sınıflama verisi bu satırı nasıl okumayı öğütler?
5. Dr. Göksel neden önce Leman Hanım'ı çağırdı ve kaskad test İlker'in kararını nasıl etkileyebilir?

Yanıtlar

Edinsel değişiklik hayat boyunca bir dokuda birikir ve yalnız o dokuda bulunur; çocuğa geçmez. Kalıtsal varyant yumurta ya da spermden gelir, bedenin her hücresinde vardır ve yarı yarıya olasılıkla çocuklara aktarılır.

Kadınların yüzde 94'ü aile kliniklerinden geldi ve kohort, akraba sayısı arttıkça riskin yükseldiğini gösterdi; öyküsü hafif bir taşıyıcının riski bu ortalamadan düşük olabilir.

Önce kısa bir aile riski aracı uygulanır, araç olumluysa genetik danışmanlık verilir, test danışmanlıktan sonra gerekiyorsa yapılır. Kendisinde ya da ailesinde ilgili kanserler olmayan ve risk taşıyan bir kökenden gelmeyen kadınlara rutin test önerilmez.

Yeniden sınıflanan belirsiz varyantların büyük çoğunluğu zararsız tarafa geçti. Bu satır bir pozitif sonuç gibi okunmaz; karar aile öyküsüne göre verilir ve laboratuvarın güncellemesi beklenir.

Testin en çok bilgi verdiği kişi kanseri geçirmiş olandır. Leman Hanım'da bir varyant bulunursa Demet ve İlker yalnız o varyantı arayan hedefli bir testle net bir yanıt alabilir. İlker yine bilmemeyi seçebilir; ama kararını bu seçeneği bilerek verir.

Sonraki derse köprü

Demet'in ailesinin sorusu ölçülebilir bir riskti. Bazı kanser iddiaları ise böyle bir zemine hiç basmıyor: tatlının tümörü beslediği, deodorantın meme kanseri yaptığı, telefonun beyni ısıttığı söyleniyor. 41.8'de kanser mitleri masaya geliyor; her iddianın kaynağını ve kanıtın onu nasıl sınadığını göreceksin.