Yan etki ve ciddi istenmeyen olay

Bir an

Perşembe gecesi, Eskişehir Kırmızıtoprak. Dilan yirmi yedi yaşında, çarşıdaki bir giyim mağazasında tezgâhtar. Oğlu Eymen dört aylık; salı sabahı aile sağlığı merkezinde dört aylık aşılarını oldu. Salı akşamı bacağındaki iğne yeri kızardı, çarşamba geçti gibiydi. Bu akşam termometre 38,4 gösteriyor. Eymen susmuyor; eşi gece vardiyasında, Dilan onu kucağında koridorda gezdiriyor.

Telefon titriyor. Yirmi yaşındaki kardeşi Eren bir ekran görüntüsü göndermiş: kırmızı harflerle "Amerika'nın resmî sisteminde aşıdan sonra on binlerce ölüm bildirimi!" Altında: "Abla, Eymen'in ateşi de aşıdan değil mi?"

Dilan yazıp siliyor. Ateş aşıdan mı, Eren'in geçen hafta sonu evde dolaştırdığı nezleden mi? Ekrandaki sayı gerçek olabilir; ama ne anlattığını bilmiyor. Sabah ilk iş aile hekimine gidecek.

Soru

Aşıdan sonra ortaya çıkan bir şikâyetin aşıdan kaynaklanıp kaynaklanmadığı nasıl anlaşılır, "on binlerce bildirim" ne anlama gelir ve nadir ama gerçek bir ciddi yan etki bulunduğunda sistem bunu nasıl yakalar?

Nasıl işler

Erişkin aşıları dersindeki her öneri bir terazidir: yarar bir kefede, yan etkiler öteki kefede. Terazinin doğru tartması, aşıdan sonra olanların doğru adlandırılmasına bağlı. Üç kelime sık karıştırılır; ilki en geniştir.

Yan etki bu kümenin içindeki dar halkadır: aşıyla nedensel ilişkisi kurulmuş olay. En kalabalık kısmı, aşının nasıl çalıştığı dersinde sayılan kol ağrısı, kızarıklık, hafif ateş ve halsizliktir; genellikle ilk günlerde başlar, kendiliğinden geçer.

Üçüncü kelime "ciddi"dir ve gündelik anlamından farklı kullanılır. Dünya Sağlık Örgütü'nün nedensellik kılavuzuna göre ciddi bir istenmeyen olay ölümle sonuçlanan, hayatı tehdit eden, hastaneye yatışı gerektiren ya da süren bir yatışı uzatan, kalıcı ya da belirgin sakatlık bırakan veya doğumsal bir anomaliyle ilgili olaydır. Bu tanım sonuca bakar, şiddete değil. Evde geçen çok şiddetli bir baş ağrısı tanıma girmez; bir gece gözlem için hastanede kalınan hafif bir tablo girebilir. "Ciddi" demek "aşıdan" demek de değildir.

Kılavuz bir olayın kaynağı için beş olasılık sayar: aşının kendi özellikleri, ürünün kalite kusuru, saklama ya da uygulama hatası, iğne kaygısının yarattığı stres tepkisi (iğneden hemen sonra bayılmak gibi) ve aynı günlere denk gelmiş, aşıdan bağımsız bir hastalık. Değerlendirme sorularla ilerler: daha güçlü bir başka açıklama var mı, bu aşının böyle bir olaya yol açtığı hakemli kaynaklarda gösterilmiş mi, olay uygun zaman penceresinde mi başlamış? Sonuç "aşıyla tutarlı", "belirsiz", "tutarsız" ya da "sınıflandırılamaz" olur; belirsizler olası sinyal sayılır.

Zaman sırası tek başına yetmez. Neden işe yarıyor gibi görünür dersinde adını koyduğun post hoc yanılgısı burada en sık kılığına girer: aşıdan sonra oldu, öyleyse aşıdan oldu. Bunu sınamanın yolu arka plan sıklığına bakmaktır. Her hafta belli sayıda insan felç geçirir, düşük yapar, ani ölür; kampanya başlayınca bunların bir kısmı kaçınılmaz olarak aşıdan sonraki günlere düşer. Soru, beklenenden fazla olup olmadığıdır.

Plasebo ve nosebo dersindeki beklenti etkisi de hesaba girer: baş ağrısı bekleyen biri onu daha kolay fark eder ve aşıya bağlar.

İzlem iki tür sistemle yürür. Pasif sistemde bildirim kendiliğinden gelir: hekim, eczacı, hasta ya da yakını bir şüphe yazar. ABD'nin Aşı İstenmeyen Olay Bildirim Sistemi (VAERS) böyledir; herkes bildirebilir. Etkin sistemde araştırmacılar milyonlarca kişinin sağlık kayıtlarını düzenli tarar, aşılananları aşılanmayanlarla ya da aynı kişinin başka dönemleriyle karşılaştırır. ABD'deki Aşı Güvenliği Veri Bağlantısı (Vaccine Safety Datalink), McNeil ve arkadaşlarının 2014 derlemesine göre dokuz sağlık kuruluşunun kayıtlarıyla yılda dokuz milyonu aşkın kişiyi izliyor. Pasif sistem alarm çalar, etkin sistem ölçer.

Türkiye'de iki kapı var: Doğal güvenli midir dersinde tanıdığın TÜFAM, aşılar dahil bütün ilaçlar için şüpheli yan etki bildirimlerini toplar; Sağlık Bakanlığı'nın bağışıklama programında ise aile hekimi formu doldurur, il sağlık müdürlüğündeki sorumlu vakayı inceler.

Kanıt

Yaygın yanılgılar

Sayılarla

Önce arka plan. Black ve arkadaşlarına göre ABD'de aşılanan on milyon kadında, aşıdan sonraki altı hafta içinde aşıyla ilgisiz 86,3 optik nörit, yani görme sinirinde iltihap, beklenirdi. Aşılanan bir milyon gebeden 397'sinin aşıdan sonraki bir gün içinde, tamamen tesadüfen, düşük yapması beklenirdi.

Sonra beklenti. Haas ve arkadaşlarının COVID-19 aşı denemelerini toplayan meta-analizinde etkisiz enjeksiyon alanların yüzde 35,2'si ilk dozdan sonraki hafta baş ağrısı, yorgunluk gibi bir şikâyet bildirdi. İlk dozdan sonraki genel şikâyetlerin yüzde 76'sı, ikinci dozdan sonrakilerin yüzde 51,8'i nosebo yanıtıyla açıklanabiliyordu. Aşı grubunda şikâyet yine daha sıktı.

Şimdi gerçek bir sinyal. Oster ve arkadaşlarının incelemesinde bildirilen 1.991 miyokarditin 1.626'sı doğrulandı; belirtiler ortanca 2 günde başladı, olguların yüzde 82'si erkekti. İkinci dozdan sonra 16–17 yaş erkeklerde sıklık milyon dozda 105,9'a çıktı. Witberg ve arkadaşlarının kayıt taramasında 54 hastanın 44'ü göğüs ağrısıyla başvurmuştu. İki yol aynı yere vardı: nadir, çoğunlukla hafif, genç erkeklerde yoğunlaşan gerçek bir risk.

Viral vektörlü aşıdaki pıhtı tablosunda Avrupa İlaç Ajansı'nın güvenlik komitesi Nisan 2021'de, yaklaşık 25 milyon kişinin aşılandığı Avrupa ve İngiltere'den gelen 62 beyin ve 24 karın toplardamarı pıhtısı bildirimini inceledi; 18'i ölümcüldü. Tablo çok nadir yan etki olarak listelendi.

Herkes için aynı mı?

Risk yaşa ve cinsiyete göre keskin biçimde değişir. Miyokardit en çok genç erkeklerde toplandı; Patone ve arkadaşlarının verisinde 40 yaş altı kadınlarda ise aynı ikinci dozdan ve pozitif testten sonraki fazla olgu sayısı birbirine yakındı, milyonda 7 ile 8. Avrupa İlaç Ajansı'na göre pıhtı tablosunun bildirilen olgularının çoğu 60 yaş altı kadınlardaydı. Bebeklerde ateş ve Ateş düşman mı? dersinde konuşulan febril nöbet aşıdan bağımsız olarak da sık görülür; arka plan hesabı bu dönemde daha da önemlidir. Bildirim de eşit değildir: pasif sistem yalnız birinin fark edip yazdığını görür; forma ulaşamayan ya da hekime gitmeyen kişinin yaşadığı olay sayıya girmez. VAERS rehberi eksik bildirimi başlıca sınırlılık sayar.

Ne zaman hekime?

Aşıdan sonraki ilk dakikalar ve saatlerde dudaklar, dil ya da boğaz şişmeye başlar, soluk hırıltılı ve hızlı olursa 112 aranır; anafilaksinin bu işaretleri Aşı nasıl çalışır? dersinde tek tek sayılmıştı. Bakanlığın izlem listesindeki iki bebek tablosu beklemeden bir sağlık kuruluşuna gitmeyi gerektirir: aşıdan sonraki üç gün içinde kasılma ve ilk gün içinde bebeğin birden gevşeyip çevresine tepki vermemesi. Avrupa İlaç Ajansı kalp kası iltihabı olan miyokarditin belirtilerini göğüs ağrısı, çarpıntı ve soluksuz kalma diye sıralar; bir mRNA aşısından sonraki günlerde biri başlarsa hekime görün. Pıhtı tablosu için ise geçmeyen şiddetli baş ağrısını, bulanık görmeyi, sürekli karın ağrısını, bacakta şişliği ve iğne yeri dışındaki minik kan noktalarını sayar. Hekime aşı kartını götür: aşının türü, tarihi ve seri (lot) numarası değerlendirmenin ilk satırlarıdır.

Kendi hayatında

Cuma sabahı aile hekimi Dr. Gökçen Aksoy, Eymen'i muayene ettikten sonra açık konuşuyor: ateşin aşıdan mı, nezleden mi geldiğini bugün kimse kesin bilemez. Tek başına ateşli huzursuzluk Bakanlığın izlem listesinde yok; ama TÜFAM'a göre bildirim için kesin kanıt aranmaz, şüphe yeter, nedenselliği merkez değerlendirir. Dilan ile hekim formu birlikte dolduruyor: bebeğin baş harfleri, yaşı, cinsiyeti, ateşin ne zaman başladığı, aşının türü ve kartındaki seri (lot) numarası, aynı günlerde verilen başka bir ilaç olup olmadığı. Altı aylık aşılar için Dilan henüz karar vermedi.

Akşam Eren'e yazıyor: "O sayı bildirim sayısıymış, doğrulanmış olgu değil. Bizimki de artık onlardan biri."

Kapanış

1. Aşı sonrası istenmeyen olay aşıdan sonra olan her şeydir; yan etki nedensel ilişkisi kurulmuş olandır; "ciddi" bir sonucu anlatır, şiddeti ya da nedeni değil.
2. Bildirim sayısı kanıt değildir: arka plan sıklığı, doz sayısı ve nosebo hesaba katılmadan "aşıdan sonra oldu" demek post hoc yanılgısıdır.
3. Miyokardit ve pıhtı tablosu nadir ama gerçek yan etkilerin bu yolla bulunduğunu gösterdi; Türkiye'de şüphe TÜFAM'a ve bağışıklama programının izlem sistemine bildirilir.

Beş soru

1. Dilan'ın bebeğindeki ateş hangi durumda yalnızca bir istenmeyen olay, hangi durumda bir yan etki sayılır?
2. Gece hastanede gözlem için kalınan hafif bir tablo ile evde geçen çok şiddetli bir baş ağrısından hangisi "ciddi" tanımına girer, neden?
3. Black ve arkadaşlarının hesabı, toplu aşılama sırasında görülen bir ani ölüm haberini değerlendirirken neyi hatırlatır?
4. Miyokardit konusunda VAERS incelemesi ile Witberg ve arkadaşlarının kayıt taraması neyi ayrı ayrı gösterdi?
5. Patone ve arkadaşlarının verisi, "enfeksiyon her zaman aşıdan daha risklidir" cümlesini hangi grupta zorlar?

Yanıtlar

Aşıdan sonra başladığı için bir istenmeyen olaydır. Yan etki sayılması için nedensel ilişki kurulmalıdır: uygun zaman penceresi ve evdeki nezle gibi daha güçlü bir açıklamanın olmaması.

Hastanede gözlem için kalınan hafif tablo, çünkü ciddiyet tanımı hastaneye yatış gibi bir sonuca bakar. Evdeki baş ağrısı ne kadar ağır olsa da bu sonuçlardan birini taşımaz.

Aşıyla hiçbir ilgisi olmadan da her hafta belli sayıda ani ölüm ve Guillain-Barré sendromu beklendiğini. Gözlenen sayı ancak bunun üstüne çıkarsa sinyal olabilir.

VAERS incelemesi bildirilen olguların beklenen sıklığı aştığını gösterdi. Witberg ve arkadaşları tanımlı bir topluluğun kaydını tarayıp olguları doğrulatarak sıklığı ve seyri ölçtü.

Genel olarak enfeksiyondan sonra miyokardit riski daha yüksekti. Ama 40 yaş altı erkeklerde iki mRNA aşısından birinin ikinci dozundan sonraki fazla olgu sayısı, pozitif testten sonrakini aştı; karşılaştırma aşı türüne ve gruba göre yapılmalıdır.

Sonraki derse köprü

Gece yarısı Eren bir ekran görüntüsü daha gönderiyor: başlıkta aşı ile Otizm yan yana, altında "bunu da mı tesadüf diyeceksiniz?" Bu iddiada bildirim sistemi değil, geri çekilen bir makale ve ardından yüz binlerce çocuğu izleyen kohortlar konuşur. Sıradaki ders, 39.8, o iddianın nereden çıktığını ve büyük çalışmaların ona ne cevap verdiğini izleyecek.