Aşı nasıl onaylanır?

Bir an

Cuma akşamı, Eskişehir hızlı tren garının önü. Hilal otuz üç yaşında, üniversite hastanesinde eczacı. İki gün Ankara'da klinik araştırmalarda iyi uygulama kursuna katılmış, çantasında sertifikası, aklında eve varınca yatmak var. Taksiye biniyor.

Şoför İlyas Bey elli sekiz yaşında, yirmi yıldır bu durakta. Radyoda haber bülteni: yaşlılar için yeni bir aşının Avrupa'da onay aldığı söyleniyor. İlyas Bey sesi kısıyor.

"Yine aşı," diyor aynadan bakarak. "Şu korona aşısını hatırlıyor musunuz? Bir yılda çıktı. Benim şeker ilacım on yılda çıkmış, doktor öyle dedi. On yıllık iş bir yılda nasıl biter? Bizi deneme tahtası yaptılar. Sonra da bazı aşıları geri çektiler, demek ki bozukmuş."

Hilal iki gün boyunca deneme protokollerini ve yan etki kayıtlarını dinlemiş. Ama Porsuk boyunca on beş dakikalık yolda bunları bir taksi şoförüne nasıl anlatacağını bilmiyor. Bildiği bir şey var: İlyas Bey'in sorduğu şeylerin cevabı, kayıtlarda duruyor.

Soru

Bir aşı laboratuvardan kola hangi basamaklardan geçer, COVID-19 aşıları bu yolu neden bu kadar kısa sürede aldı ve onaydan sonra fark edilen bir sorun sistemin çöktüğünü mü, çalıştığını mı gösterir?

Nasıl işler

Aşı türleri dersinde aşının içinde ne olduğu konuşuldu. Bu ders o ürünün kime, hangi kanıtla verilebileceğine kimin karar verdiğini anlatıyor.

Yol laboratuvarda başlar. Klinik öncesi aşamada aday aşı hücre kültürlerinde ve hayvan modellerinde sınanır: bağışıklık yanıtı doğuruyor mu, açık bir zehirlilik var mı? Fare, hücre, insan dersinde gördüğün sınır burada da geçerli; hayvanda iyi görünen pek çok aday insanda elenir.

ABD Gıda ve İlaç Dairesi'nin (FDA) anlatımıyla birinci fazda aşı az sayıda, genellikle sağlıklı gönüllüye artan miktarlarda verilir; soru öncelikle güvenliktir. İkinci fazda katılımcı sayısı yüzlere çıkar, farklı yaş ve sağlık durumlarından insanlar alınır, hangi miktarın ne kadar bağışıklık yanıtı doğurduğu ve sık görülen kısa süreli yan etkiler ölçülür.

Randomize kontrollü çalışma dersindeki rastgele atama, kontrol grubu ve körleme burada en büyük ölçeğe çıkar. Kontrol grubuna çoğu zaman plasebo verilir; plasebo ve nosebo dersinde anlatıldığı gibi, bu sayede kol ağrısı ya da halsizlik gibi şikâyetlerin ne kadarının aşıdan, ne kadarının beklentiden geldiği ayrılabilir. Faz III'te önceden belirlenmiş bir hastalık sayısına ulaşılınca bağımsız bir veri güvenliği izleme kurulu sonuçlara bakar.

Veriler toplandıktan sonra karar düzenleyici kuruma geçer. Avrupa Birliği'nde Avrupa İlaç Ajansı'nın beşeri ilaçlar komitesi (CHMP) dosyayı bilimsel olarak değerlendirir ve bir tavsiye verir; bağlayıcı ruhsat kararını Avrupa Komisyonu verir. ABD'de FDA'nın kendi bilim insanları ve hekimleri dosyayı inceler, bu sırada dışarıdan uzmanlardan oluşan Aşılar ve İlgili Biyolojik Ürünler Danışma Kurulu (VRBPAC) verileri açık bir toplantıda tartışır. Türkiye'de ruhsatı Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK), Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği'ne göre verir.

Olağanüstü durumlar için kısa yollar vardır; ama bunlar basamak atlamak değil, eksik kalan veriyi sonradan tamamlama sözüne bağlanmış bir izindir.

Ruhsat almak, bir aşının herkese önerileceği anlamına gelmez. Kimin, hangi yaşta, hangi takvimle aşılanacağına ayrı kurullar karar verir: ABD'de Bağışıklama Uygulamaları Danışma Komitesi (ACIP), dünya ölçeğinde Dünya Sağlık Örgütü'ne politika öneren uzmanlar grubu (SAGE). Onay "güvenli ve etkili mi" sorusunu, tavsiye "bu toplulukta kime, ne zaman" sorusunu cevaplar.

Onayla iş bitmez. Doğal güvenli midir dersinde tanınan farmakovijilans, aşılarda daha geniş bir izlemin parçasıdır.

Kanıt

Yaygın yanılgılar

Sayılarla

Üçün kuralını kendin dene. Polack ve arkadaşlarının denemesinde aşı grubunda 21.720 kişi vardı. Bu grupta hiç görülmeyen bir yan etki için üst sınır 3 bölü 21.720'dir: kabaca 7.240 kişide bir. Deneme, bu sıklıktan daha nadir bir olayı güvenle dışlayamaz.

Murphy ve arkadaşlarına göre Mayıs 1999'da ABD'de dörtlü bir rotavirüs aşısından sonra bağırsak düğümlenmesi (intussusepsiyon; bağırsağın bir bölümünün kendinden sonraki bölümün içine girmesi) geçiren dokuz bebek, ulusal yan etki bildirim sistemine bildirildi ve inceleme başladı. Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri'nin (CDC) kasım 1999 raporuna göre CDC temmuzda aşının ertelenmesini önerdi, üretici dağıtımı durdurdu ve kasımda öneri tamamen geri çekildi. Murphy ve arkadaşlarının 429 hasta bebek ve 1.763 eşleştirilmiş kontrolle yaptığı vaka-kontrol çalışması, ilk dozdan sonraki 3 ile 14. günler arasında riskin belirgin biçimde arttığını gösterdi. Yazarlar ülke çapında aşılamada 4.670 ile 9.474 bebekte bir aşıya bağlı olgu beklenebileceğini hesapladı.

Ardından gelen beşli rotavirüs aşısı bu yüzden çok daha büyük bir denemeyle sınandı. Vesikari ve arkadaşları 34.035 aşılı ve 34.003 plasebo alan bebeği izledi; bağırsak düğümlenmesi ilk yıl içinde aşı grubunda 12, plasebo grubunda 15 bebekte görüldü. Ama hikâye orada bitmedi. Yih ve arkadaşları onay sonrasında ABD sağlık sigortası kayıtlarında 507.874 ilk dozu inceledi ve ilk dozdan sonra yüz bin bebekte yaklaşık 1,5 fazla olgu buldu. Yüz binde 1,5'lik bir riski altmış sekiz binlik bir deneme göremezdi; yarım milyonluk bir kayıt gördü. Yazarlar bu riskin aşının yararıyla birlikte tartılması gerektiğini vurguladı.

Herkes için aynı mı?

Bir Faz III denemesi yalnız içine aldığı insanlar hakkında konuşur. Polack ve arkadaşlarının denemesi 16 yaş ve üstünü kapsıyordu; sonucu daha küçük çocuklara doğrudan taşınamaz. Shimabukuro ve arkadaşlarının belirttiği gibi, aşılar kullanıma girdiğinde gebelikteki güvenliğine dair veri sınırlıydı. Yazarlar, aşılanan ve gebe olduğunu bildiren 35.691 kişinin verisini onay sonrası izlem sistemlerinden topladı; ilk bulgularda belirgin bir güvenlik sinyali görmediler, ama gebeliğin erken dönemlerinde aşılananların daha uzun izlenmesi gerektiğini de yazdılar. Gebelikte kanıt, çoğu kez onaydan sonra birikir. Bağışıklığı baskılanmış kişiler, çok yaşlılar ve birden çok kronik hastalığı olanlar da denemelerde azınlıkta kalabilir; bu gruplarda aşının ne kadar koruduğu sonraki çalışmalarla netleşir. Ülkelerin aynı ruhsatlı aşı için farklı tavsiyeler vermesinin bir nedeni de budur.

Ne zaman hekime?

Onay süreçlerini bilmek, kendi aşılanma kararını yalnız başına vermen gerektiği anlamına gelmez. Gebeysen ya da gebelik planlıyorsan, bağışıklığını baskılayan bir tedavi alıyorsan, daha önce bir aşıdan sonra ciddi bir tepki yaşadıysan ya da bir klinik araştırmaya gönüllü olmayı düşünüyorsan, kararı aile hekiminle ya da izleyen uzmanınla konuş. Aşıdan sonraki dakikalarda dudak, dil ya da boğaz şişiyor, soluk daralıyorsa 112'ye haber vermek gerekir; anafilaksinin işaretleri aşının nasıl çalıştığı dersinde ayrıntılı anlatıldı. Rotavirüs aşısı olan bir bebek sonraki iki hafta içinde her zamankinden farklı biçimde huzursuzsa ya da karnıyla ilgili yeni bir şikâyeti varsa, aşı tarihini de söyleyerek hekime götür; Murphy ve arkadaşlarının saptadığı risk penceresi tam bu günlerdi. Bir klinik araştırmadaysan, beklenmedik her belirtiyi araştırma ekibine bildir.

Kendi hayatında

İlyas Bey'in itirazının içinde aslında üç ayrı soru var: hangi basamaklardan geçildi, hız nereden geldi ve onaydan sonra ne izlendi? Bir aşı hakkında "aceleyle onaylandı" diyen bir mesaj gördüğünde bu üç soruyu tek tek sorabilirsin. Basamak sorusunun cevabı Faz III denemesinin büyüklüğünde ve kontrol grubunda; hız sorusunun cevabı aşamaların eşzamanlı yürütülmesinde ve finansmanda; izlem sorusunun cevabı ise ruhsattan sonra hangi sinyallerin arandığında.

Kapanış

1. Bir aşı klinik öncesi çalışmalardan sonra üç fazda sınanır; Faz III on binlerce kişide randomize, plasebo kontrollü olarak hastalığın önlenip önlenmediğini ölçer. Ruhsatı EMA'nın tavsiyesiyle Avrupa Komisyonu, ABD'de FDA, Türkiye'de TİTCK verir.
2. COVID-19 aşılarının hızı basamak atlamaktan değil, fazların eşzamanlı yürütülmesinden, riske girilen üretimden ve verilerin geldikçe incelenmesinden geldi; koşullu ruhsat eksik verinin sonradan tamamlanması şartına bağlıdır.
3. n kişilik bir denemede hiç görülmeyen bir olay yaklaşık 3 bölü n sıklığa kadar gizli kalabilir; bu yüzden onay sonrası izlem zorunludur ve rotavirüs aşısının 1999'da durdurulması, sinyalin yakalandığını gösteren bir örnektir.

Beş soru

1. Faz II ile Faz III arasındaki temel fark nedir ve Faz III neden bağışıklık yanıtına değil hastalığın kendisine bakar?
2. EMA'nın CHMP komitesi ile Avrupa Komisyonu ruhsat sürecinde nasıl bir iş bölümü yapar?
3. Koşullu ruhsat, olağan ruhsattan hangi yönleriyle ayrılır ve neden süresiz değildir?
4. Polack ve arkadaşlarının aşı grubunda hiç görülmeyen bir yan etki için üçün kuralı hangi üst sınırı verir?
5. Beşli rotavirüs aşısının denemesinde görülmeyen risk onaydan sonra nasıl ortaya çıktı?

Yanıtlar

Faz II yüzlerce kişide hangi miktarın ne kadar bağışıklık yanıtı doğurduğunu ve sık yan etkileri ölçer. Faz III ise binlerce, çoğu zaman on binlerce kişide aşının gerçekten hastalığı önleyip önlemediğini sınar; çünkü yüksek antikor düzeyi her zaman korunma demek değildir.

CHMP dosyayı bilimsel olarak değerlendirir ve ürünün piyasaya çıkıp çıkmaması konusunda tavsiye verir. Bağlayıcı ruhsat kararını bu tavsiyeye dayanarak Avrupa Komisyonu verir.

Koşullu ruhsat kapsamlı klinik veri tamamlanmadan, yararın riskten büyük olduğu durumda verilir. Bir yıl geçerlidir, yıllık yenilenir ve ruhsat sahibi eksik çalışmaları tamamlamak zorundadır; yeni veri dengeyi bozarsa ruhsat askıya alınabilir.

Aşı grubunda 21.720 kişi vardı; üst sınır 3 bölü 21.720, yani yaklaşık 7.240 kişide birdir. Deneme bundan daha nadir bir olayı dışlayamaz.

Denemede bağırsak düğümlenmesi aşı ve plasebo gruplarında benzer sayıda görüldü. Onaydan sonra Yih ve arkadaşları yarım milyonu aşan ilk dozu sigorta kayıtlarında inceledi ve yüz binde yaklaşık 1,5 fazla olgu buldu; bu büyüklükte bir riski denemenin görmesi mümkün değildi.

Sonraki derse köprü

İlyas Bey'in taksisi Hilal'in sokağına dönerken son sözünü söylüyor: "Tamam, deneme yapılmış diyelim. Ben sağlıklıyım, olmasam ne olur, kime ne zararım var?" Hilal kapıyı açarken cevap vermiyor; cevabı kişinin kendisinde değil, çevresindekilerde aranacak bir soru bu. Sıradaki ders, Toplum bağışıklığı, aşılı insanların oranı belli bir eşiği geçince bulaşma zincirinin nasıl koptuğunu ve bu eşiğin hastalıktan hastalığa neden değiştiğini laboratuvarda kendi elinle denemeye açıyor.