"Bir kadeh şarap kalbe iyi gelir" mi?

Bir an

Perşembe öğleden sonra, Eskişehir'de bir hastanenin otoparkı. Cemal Bey, altmış yedi yaşında, şeker fabrikasından emekli bir kimyager, yıllık kardiyoloji kontrolünden yeni çıkmış. Muayene bitip kalkarken aklına gelen soruyu sormuş: "Bayramda damadım şarap açacak, bir kadeh içsem olur mu?" Hekim dosyaya bakarken "Bir kadehten bir şey olmaz" demiş.

Arabada eşi Şaziye Hanım bekliyor. Cemal Bey kapıyı kapatırken gülüyor: "Doktor bir kadeh içebilirsin dedi." Şaziye Hanım telefonunu uzatıyor; bir haber sitesinde başlık: "Bilim kanıtladı: Bir kadeh şarap kalbe iyi gelir." Altında bir grafik var, eğri sıfırda yüksek başlıyor, biraz içende dibe iniyor, çok içende yeniden tırmanıyor.

"Ben ömrümde ağzıma sürmedim," diyor Şaziye Hanım. "Bu grafiğe göre benim kalbim seninkinden kötü mü olacak?"

Cemal Bey bir an düşünüyor. Ağabeyi Hilmi Bey kalp krizinden sonra rakıyı bırakmıştı; geçen ay kapısına bir anketör gelmiş, "alkol kullanıyor musunuz" sorusuna "hayır" demiş. "Abim de şimdi senin grubunda sayılıyor demek," diyor. O grafikteki "hiç içmeyenler" kim?

Soru

Az içenleri hiç içmeyenlerden daha uzun ömürlü gösteren eğri neden ikna edici görünüyor, hangi yöntem sorunları onu çarpıtabiliyor ve bu sorunlar ayıklandığında geriye ne kalıyor?

Nasıl işler

Alkolün bedende emilip karaciğerde yıkıldığını önceki derste izledik. Alkolün enerjisini konuştuğumuz ders ise "az alkol kalbe iyi gelir" tartışmasını bu derse bırakmıştı. Tartışmanın merkezinde bir şekil var: J eğrisi. Pek çok kohort çalışmasında ölüm riski, hiç içmeyenlerde biraz yüksek başlıyor, az içenlerde en alçak noktaya iniyor, miktar arttıkça tırmanıyor; çizgi J harfine benziyor.

Eğrinin çekiciliği anlaşılır. Biyolojik bir hikâyesi var: alkolün "iyi kolesterol" HDL'yi yükselttiği söylenir; oysa kolesterol taşıyıcılarını konuştuğumuz derste HDL'yi yükselten gen değişimlerinin kalp krizini azaltmadığını görmüştük. Kültürel bir hikâyesi var: Akdeniz sofrası, şarap. Bir de izin veren bir hikâyesi var: insan yaptığı şeyin iyi olduğunu duymayı sever. Ama bu eğriler gözlemsel çalışmalardan geliyor ve gözlem dersinden beri bildiğimiz gibi, iki şeyin birlikte görülmesi birinin ötekini doğurduğunu göstermez. Burada dört sorun üst üste biniyor.

Birincisi, karşılaştırma grubunun kimlerden oluştuğu. "Şu an içmiyorum" diyenlerin içinde ömür boyu hiç içmemiş Şaziye Hanım da var, kalp krizinden sonra bırakan Hilmi Bey de.

İkincisi, karıştırıcı değişken dersinde tanıdığın sağlıklı kullanıcı etkisi. Az ve düzenli içenler pek çok toplumda daha varlıklı, daha eğitimli, sosyal olarak daha bağlantılı insanlar. Hiç içmeyenler arasında ise yoksulluk ve kronik hastalık daha sık olabiliyor. Eğrinin dibindeki avantajın bir kısmı kadehten değil, kadehi tutan elin hayatından geliyor.

Üçüncüsü, ters nedensellik: ağırlaşan bir hastalık insanı içkiden uzaklaştırabilir, yön tersine döner. Dördüncüsü, ölçüm: içki miktarı çoğunlukla tek bir anketteki beyandan geliyor ve yıllar içindeki değişimi görmüyor.

Bu sorunları ayıklamanın iki yolu var. Biri, karşılaştırmayı yalnız ömür boyu hiç içmemişlerle yapmak ve eski içicileri ayrı tutmak. Öteki, beslenme araştırmasının zaafını konuştuğumuz derste adı geçen Mendel randomizasyonu: alkolü yıkan enzimleri değiştiren bazı gen varyantları, doğuştan bir "kura" gibi bazı insanları daha az içmeye yöneltir. Gen, kişinin gelirinden ya da yürüyüş alışkanlığından bağımsız dağıldığı için, karıştırıcıların büyük kısmını devre dışı bırakır. Kesin cevabı verecek uzun bir randomize deneme ise hiç tamamlanmadı; nedenini birazdan göreceğiz.

Kanıt

Yazarlara göre içki şirketleri denemeyi ticari çıkarları için finanse etmeyi kabul etti ve tasarım baştan yanlı kuruldu. Kim finanse etti dersindeki finansman yanlılığı burada bir denemeyi bitirmeden durdurdu.

Şarabın özel olduğu iddiası da sınandı. Semba ve arkadaşlarının Chianti bölgesindeki kohortunda 65 yaş üstü 783 kişinin idrarındaki resveratrol düzeyi dokuz yıl izlendi; düzey ne ölümle ne kalp-damar hastalığıyla ne de iltihap göstergeleriyle ilişkili çıktı.

Yaygın yanılgılar

Sayılarla

Stockwell'in derlemesinde 87 çalışma, yaklaşık 4 milyon kişi ve 367.103 ölüm vardı. Düzeltme yapılmadan günde 1,3 ile 24,9 gram etanol içen "az içenlerin" göreli riski 0,86'ydı, yani içmeyenlere göre yüzde 14 düşük görünüyordu. Eski içicilerin riski ise 1,22'ydi: içmeyen grubuna karıştıklarında o grubu yukarı çeken tam da bu kişiler. Yanlılıklar düzeltilince az içenlerin göreli riski 0,97'ye çıktı ve anlamlılığını yitirdi.

Zhao'nun güncellemesi 107 kohortta yaklaşık 4,8 milyon kişiyi ve 425.564 ölümü kapsadı. Tam düzeltilmiş modelde günde 45 ile 64 gram içenlerde göreli risk 1,19'a, 65 gram ve üstünde 1,35'e yükseldi.

GBD 2016 standart içkiyi on gram saf alkol olarak tanımladı; sağlık kaybını en aza indiren düzey haftada sıfır standart içkiydi ve belirsizlik aralığı en fazla 0,8'e uzanıyordu. GBD 2020'de 40 yaş ve üstü için en düşük riskli düzey bölgeye göre günde yaklaşık 0,1 ile 1,9 standart içki arasında değişti.

Millwood'un çalışmasında genlerin öngördüğü içki haftada 4 ile 256 gram arasında değişti; bu aralığın hiçbir yerinde koruyucu bir çukur görülmedi.

Herkes için aynı mı?

Yaş hesabı değiştiriyor. GBD 2016'da 15–49 yaşlarında alkole bağlanan ölümlerin başta gelen nedenleri tüberküloz, yol kazaları ve kendine zarardı; bu yaşlarda tartılacak kalp-damar yükü küçük. GBD 2020'de 15–39 yaş için en düşük riskli düzey bölgeye göre sıfır ile günde yaklaşık 0,6 standart içki arasında kaldı.

Cinsiyet de fark yaratıyor: Zhao'nun analizinde kadınlarda risk erkeklerden daha düşük miktarda yükselmeye başladı.

Genetik köken önemli. Doğu Asya'da yaygın iki gen varyantı alkolün yıkımını değiştirerek içme alışkanlığını büyük ölçüde etkiliyor; Millwood'un çalışması bu yüzden mümkün oldu.

Sosyoekonomik fark ise eğrinin içinde gizli. Shaper'ın verisinde ilişki kol işçilerinde görülüp masa başı çalışanlarda görülmedi. Kalp hastalığı, ritim bozukluğu ya da düzenli ilaç kullanımı olan biri için hesap tümüyle kişiye özel.

Ne zaman hekime?

Kalp kontrolünde olan biri için asıl konuşma, Cemal Bey'in sorduğu sorudan bir adım ilerisidir: "Bu miktar benim tansiyonumu, ritmimi ve kullandığım ilaçları nasıl etkiler?" Bunu kontrolde açıkça sor; kalbi korumak için içmeye başlamayı düşünüyorsan önce bunu konuş. İçtiğin akşamlarda kalbinin düzensiz ya da çok hızlı attığını fark edersen bir sonraki randevuyu bekleme, aile hekimine anlat. "Bir kadeh" her akşam ikiye üçe çıkıyorsa bu da konuşulacak bir şey. Göğsünde dakikalarca geçmeyen bir baskı ya da sıkışma hissedersen bunu yemeğe ya da içkiye yorma, 112'den yardım iste.

Kendi hayatında

Cemal Bey'in elindeki başlık, bir gözlemsel bulgunun nedensel bir cümleye dönüşmüş hali. Böyle bir haberde önce kimin kiminle karşılaştırıldığını sor: "içmeyenler" ömür boyu hiç içmemişler mi, sağlığı bozulduğu için bırakanlar da mı? Sonra az içenlerin hayatının başka nelerde farklı olduğunu, en son da araştırmayı kimin finanse ettiğini. Şaziye Hanım için cevap ise sade: ömür boyu içmemiş olmak onun kalbini riskli kılmıyor. Hiç içmeyen biri için kalp sağlığına başlamak üzere içkiye gerekçe yok; tansiyonu izlemek, sigaradan uzak durmak, düzenli hareket ve sebzeyle baklagile dayanan bir sofra kanıtı çok daha sağlam yollar.

Kapanış

1. J eğrisi gözlemsel çalışmalardan gelir; hasta eski içicilerin içmeyen grubuna karışması, sağlıklı kullanıcı etkisi ve ters nedensellik onu çarpıtabilir.
2. Eski içiciler ayrılıp kaliteli çalışmalara bakıldığında ve gen varyantlarıyla yapılan analizlerde az içmenin koruyucu etkisi büyük ölçüde kayboluyor; GBD 2016 sıfırı, GBD 2020 ileri yaşta küçük bir J'yi buldu ve ikisinin farkı tartışılıyor.
3. İzin öneri değildir; içmeyen biri için kalp sağlığı adına başlamanın gerekçesi yok.

Beş soru

1. Shaper ve arkadaşları U biçimli eğrinin hangi erkek grubunda görüldüğünü buldu ve bunu nasıl açıkladı?
2. Stockwell'in derlemesinde eski içicilerin göreli riski kaç çıktı ve bu sayı içmeyen grubu hakkında ne söylüyor?
3. GBD 2016 ile GBD 2020'nin en düşük riskli içki düzeyi konusundaki sonuçları nasıl ayrışıyor?
4. Millwood ve arkadaşları beyana dayalı içki ile genlerin öngördüğü içkiyi karşılaştırınca inme için ne buldu?
5. MACH denemesi neden durduruldu ve bu, "az içki kalbi korur" sorusunun cevabını nasıl etkiledi?

Yanıtlar

Eğri yalnız başlangıçta kalp-damar ya da ona bağlı bir hastalık tanısı almış erkeklerde görüldü. Yazarlar bunu, hastalanan erkeklerin içmeyen ya da ara sıra içen gruplara geçmesine bağladı.

Eski içicilerin göreli riski 1,22 çıktı. İçmeyen grubuna karıştıklarında o grubun ölüm oranını yükseltiyorlar; böylece az içenler olduklarından daha sağlıklı görünüyor.

GBD 2016 bütün yaşlar için tek bir küresel hesapta sağlık kaybını en aza indiren düzeyi sıfır buldu. GBD 2020 hesabı yaşa ve bölgeye göre ayırdı: gençlerde sıfıra yakın, 40 yaş üstünde ise bütün bölgelerde küçük bir J eğrisi.

Beyana dayalı analizde U biçimli ilişki çıktı. Genlerin öngördüğü içkide U biçimi kayboldu; inme riski içki arttıkça düzenli olarak yükseldi.

İçki şirketlerinin finansmanı ve yanlı tasarım ortaya çıkınca NIH 2018'de durdurdu. Soruyu doğrudan yanıtlayacak uzun bir randomize deneme bu yüzden yok; cevap gözlemsel ve genetik kanıtın birlikte okunmasından geliyor.

Sonraki derse köprü

GBD 2016 analizinde 50 yaş üstündeki kadınlarda alkole bağlanan ölümlerin dörtte birinden fazlası tek bir hastalık grubundan geliyordu: kanser. Kalp için tartışılan küçük bir yarar varsa bile, terazinin öteki kefesinde bu duruyor. Sıradaki ders, alkolün hangi organlarda kanser riskini artırdığını ve IARC'ın onu hangi kanıtla en üst sınıfa koyduğunu ele alıyor.