Uyku ilaçları ve melatonin

Bir an

Cumartesi sabahı, dokuzu çeyrek geçiyor. Nurten Hanım eczanenin kepengini yeni kaldırmış, tezgâhı siliyor. Kapıdan önce Nazan giriyor, arkasından annesi Saliha Hanım, elinde naylon bir poşet.

Poşetten iki şey çıkıyor. Biri yarısı boşalmış bir blister: eski apartmandan komşusu Münevver Hanım'ın kendi reçetesiyle aldığı bir uyku ilacı. "Kızım, Münevver yıllardır bundan içiyor, mışıl mışıl uyuyor. Bana iki tane verdi, birinin yarısını içtim." Öbürü renkli bir kavanoz: Nazan'ın Almanya'daki kuzeni Sevim'in yazın getirdiği, ahududu kokulu melatonin şekerlemeleri.

Nazan söze giriyor. "Perşembe gecesi o yarım hapı içmiş. Saat üçte tuvalete kalkmış, koridorda başı dönmüş, duvara tutunarak dönmüş. Ben sabah duydum."

Saliha Hanım elini sallıyor. "Düşmedim ki. Ama o gece ilk defa sabaha kadar uyudum. Şimdi hangisini içeyim, onu soracağız."

Nurten Hanım blisteri, sonra kavanozu çeviriyor. "Hangisini içeceğinizi ben söyleyemem, Saliha Hanım. Ama bu ikisinin ne olduğunu birlikte konuşabiliriz."

Soru

Başkasına yazılmış bir uyku hapı ile kavanozdaki melatonin, yetmiş sekiz yaşındaki birinin uykusuna ne kazandırır, karşılığında ne riske atar ve karar kimle verilmelidir?

Nasıl işler

Uyku apnesinde sorun gecenin nefesindeydi ve çözüm bir cihazdı. Uykusuzlukta ise elin en kolay uzandığı şey bir hap.

Reçeteyle verilen uyku ilaçlarının en yaygın iki grubu benzodiazepinler ve onlardan sonra gelen Z-ilaçlardır. İkisi de beyindeki aynı frenleyici sinyal sistemini güçlendirir; uykuya dalmayı kolaylaştırır, ama yanında dikkati, dengeyi ve sabahki uyanıklığı da yavaşlatır. Daha yeni gruplar da var: uyanıklığı sürdüren bir beyin sinyalini engelleyen orexin reseptör antagonistleri ve uyku için de kullanılan bazı sedatif antidepresanlar. Reçetesiz rafta ise "gece" diye satılan ürünlerin bir kısmında sedatif antihistaminikler bulunur; bunlar alerji ilaçlarının eski kuşağıdır ve uyutma etkileri yan etkilerinden gelir.

Yerleri bellidir. Uyku konusundaki kılavuzlar kronik uykusuzlukta ilk basamağı ilaç değil, insomnia dersinde anlatılan BDT-İ olarak koyar. Amerikan Hekimler Koleji 2016 kılavuzu ilacı, BDT-İ tek başına yetmediğinde, faydası, zararı ve maliyeti konuşularak verilecek kısa süreli bir ek olarak tarif ediyor. Amerikan Uyku Tıbbı Akademisi'nin 2017 kılavuzu ise tek tek ilaçları tarttı ve hiçbirine güçlü öneri veremedi.

Soldatos ve arkadaşlarının uyku laboratuvarı çalışmalarını birleştiren meta-analizi, hızlı atılan uyku ilaçlarında bu etkinin ilk ilaçsız gecede ortaya çıktığını ve şiddetinin ilaçtan ilaca değiştiğini gösterdi. Bu yüzden bırakmak bir karar değil, bir plandır: hekimle, kademeli ve haftalara yayılarak.

Melatonin ise bambaşka bir şeydir. Biyolojik saat dersinde onun bilinci kapatan bir uyutucu değil, bedene "gece başladı" diyen bir sinyal olduğunu görmüştük. Dışarıdan alınan melatoninin en tutarlı işi de saati kaydırmaktır. Herxheimer ve Petrie'nin Cochrane derlemesinde, en az beş saat dilimi aşan uçuşlarda varış yerindeki yatma saatine yakın alınan melatonin on denemenin dokuzunda jet lag'i azalttı.

Kanıt

Ürün içeriği için yeni bir ölçüm de var. Cohen ve arkadaşları 2023'te JAMA'da yayımlanan bir araştırma mektubunda, ABD'de satılan şekerleme biçimindeki melatonin ürünlerini çevrimiçi satın alıp laboratuvarda ölçtü.

Yaygın yanılgılar

Sayılarla

Huedo-Medina ve arkadaşlarının analizi 13 çalışmayı ve 4.378 katılımcıyı kapsıyordu; Z-ilaçlar laboratuvarda uykuya dalmayı plaseboya göre ortalama 22 dakika kısalttı. Glass ve arkadaşlarının 24 çalışmayı ve 60 yaş üstü 2.417 kişiyi kapsayan meta-analizinde toplam uyku ortalama 25 dakika uzadı; buna karşılık bilişsel yan etkiler ilaç alanlarda 4,78 kat, gündüz yorgunluğu 3,82 kat daha sık bildirildi.

Treves ve arkadaşlarının kırık analizinde birleşik olasılık oranı 1,63'tü. Billioti de Gage ve arkadaşları 1.796 Alzheimer vakasını 7.184 kontrolle karşılaştırdı ve herhangi bir benzodiazepin kullanımıyla olasılık oranını 1,51 buldu. Gray ve arkadaşlarının 3.434 kişilik kohortunda ortalama 7,3 yıllık izlemde 797 kişide demans gelişti; en yüksek kullanım grubunda ilişki görülmedi.

Cohen ve arkadaşlarının 25 üründen oluşan ölçümünde melatonin içeren ürünlerde gerçek miktar etiketin yüzde 74'ü ile yüzde 347'si arasında değişti. Türkiye'de uyku ilacı kullanımının yaygınlığına dair kaynağı açık, güncel bir ulusal sayı kolay bulunmuyor.

Herkes için aynı mı?

Yaş, bu dersteki terazinin ayarını en çok değiştiren etkendir. Yaşla ilaçların bedenden atılması yavaşlar ve denge zaten daha kırılgandır. Bu yüzden aynı kutu otuz yaşında bir sınav dönemi için kısa bir köprü olabilirken, Saliha Hanım'ın yaşında Beers ölçütlerinin "kaçın" listesine girer.

Huedo-Medina ve arkadaşları, uykuya dalma süresindeki kazancın genç ve kadın katılımcıların oranı yüksek çalışmalarda daha belirgin olduğunu buldu. Kanada kılavuzu, uzun süreli kullanan yaşlılarda kronik akciğer hastalığı alevlenmelerinin de kaydedildiğini aktarıyor.

Erişim de eşit değil. 2023 tarihli bir derleme BDT-İ'nin etkili ama kolay ulaşılamayan bir tedavi olduğunu vurguluyor. Terapiye ulaşamayan ya da bakım yükü taşıyan biri için hap tek açık kapı gibi görünebilir; karar yine de tezgâhta değil, hekimle verilir.

Ne zaman hekime?

Bir uyku ilacından sonra gece kalkarken başın dönüyor, sendeliyor ya da düşüyorsan, bir sonraki dozdan önce aile hekiminle konuş; yaşlıda bu, ilaç listesinin yeniden ele alınması için yeterli bir nedendir. Sabah, gece mutfakta yemek yaptığını, telefonla konuştuğunu ya da arabaya bindiğini hatırlamadan fark ettiysen bir sonraki dozu içmeden hekimle konuş; ABD ilaç otoritesinden Harbourt ve arkadaşlarının 2020 incelemesine göre Z-ilaçlardan sonra görülen bu karmaşık uyku davranışları ciddi yaralanma ve ölümle sonuçlanabildiği için prospektüse en sert uyarı türü eklendi. Uyku ilacı alkolle birlikte alınmış ve kişi uyandırılamıyor ya da nefesi yavaşlamışsa vakit kaybetmeden 112 aranır. Bir çocuk melatonin şekerlemelerinden yuttuysa Ulusal Zehir Danışma Merkezi 114 yol gösterir. Aylardır süren bir ilacı ise kendi başına bir gecede kesme; bırakma planını hekimle yap.

Kendi hayatında

Nurten Hanım o sabah Saliha Hanım'a bir şey satmadı. Münevver Hanım'ın blisterini geri vermesini, kavanozu da kendisi karar verene kadar kaldırmasını istedi; pazartesi aile hekimine gidecekleri zaman yanlarında götürmeleri için bir kâğıda iki şey yazdı: uykunun ne zamandan beri bozulduğu ve perşembe gecesi koridorda ne olduğu. Neden dörtte uyandığı ise hekimin sorusu.

Uyku ilacı ya da melatonin konuşulacaksa sorulacak olan şudur: bu ürün hangi sorunu çözmek için, ne kadar süreyle, hangi risk karşılığında ve bırakma planı ne?

Kapanış

1. Uyku ilaçları kronik uykusuzlukta ilk basamak değil, BDT-İ yetmediğinde düşünülecek kısa süreli bir ektir; kazandırdıkları süre dakikalarla ölçülür ve kılavuzlar hiçbirine güçlü öneri vermiyor.
2. Yaşlılarda benzodiazepinler, Z-ilaçlar ve reçetesiz sedatif antihistaminikler düşme, kırık, kafa karışıklığı ve ertesi gün uykululuk riskleri nedeniyle Beers ölçütlerinde kaçınılacaklar arasında; demansla ilişkisi ise tartışmalı. Uzun kullanımda bırakmak, hekimle kademeli azaltmayı gerektirir.
3. Melatonin uyutucu değil saat ayarlayıcıdır; en tutarlı yararı saat dilimi değişikliğinde görülür. Ürünlerin içeriği etiketten sapabilir ve Türkiye'de artık yalnız ruhsatlı ilaç olarak eczanede satılabiliyor.

Beş soru

1. Huedo-Medina ve arkadaşlarının analizinde Z-ilaçların uykuya dalma süresine katkısı ne kadardı ve yazarlar plasebo yanıtı hakkında ne söyledi?
2. Geri tepme uykusuzluğu nedir ve uyku ilacını bırakmayı neden zorlaştırır?
3. Beers ölçütleri yaşlılarda sedatif antihistaminiklerden neden kaçınılmasını öneriyor?
4. Quebec ve Seattle çalışmaları benzodiazepin ile demans ilişkisinde neden farklı sonuçlara vardı ve ayrımı zorlaştıran nedir?
5. Saliha Hanım'ın kavanozundaki melatonin şekerlemesi hakkında Cohen ve arkadaşlarının ölçümü ile Türkiye'deki düzenleme neyi düşündürür?

Yanıtlar

Laboratuvarda ölçülen uykuya dalma süresi plaseboya göre yaklaşık yirmi iki dakika kısaldı. Yazarlar hem ilaç etkisini hem plasebo yanıtını küçük buldu; ikisinin birlikte ise kayda değer bir klinik yanıt oluşturduğunu yazdılar.

Bir uyku ilacı kesildikten sonraki ilk gecelerde uykusuzluğun eskisinden de kötüleşmesidir. Kademeli azaltma bu döngüyü kırar.

Bunlar güçlü antikolinerjik etkili ilaçlardır; yaşla bedenden atılmaları yavaşlar, kafa karışıklığı, ağız kuruluğu ve kabızlık yapar, uyku için düzenli kullanılınca etkilerine alışılır.

Quebec vaka-kontrol çalışması uzun kullanımla güçlenen bir ilişki buldu; Seattle kohortu en yüksek kullanımda ilişki görmedi. Uykusuzluk ve kaygı demansın erken işaretleri olabildiği için ilacı başlatan durum ile ilacın kendisi birbirinden kolay ayrılamıyor.

Ölçülen şekerlemelerin çoğunda gerçek miktar etiketten sapıyordu; kavanozdakine de güvenilemez. Türkiye'de melatonin artık takviye olarak satılamadığına göre, onun kullanımı da bir ilaç gibi hekimle konuşulmalıdır.

Sonraki derse köprü

Melatoninin kanıtla en sağlam durduğu yer bir uyku hapı gibi kullanıldığı yer değil, iç saatin dış dünyadan koptuğu durumlardı. Bu kopuş en çok iki yerde yaşanıyor: uçakla saat dilimleri aşıldığında ve her gece işe gidilen vardiya düzeninde. Sıradaki ders, gece çalışmanın sağlığa etkisine dair tartışmalı kanıtı ve saati yeniden kurmanın hangi ilkelere dayandığını ele alıyor.