GLP-1 ilaçları

Bir an

Perşembe akşamı, Erol'un mutfağı. Masada boş bir ilaç kutusu duruyor. Dr. Aylin geçen yıl Erol'un diyabet tedavisine haftada bir yapılan GLP-1 etkili bir iğne eklemişti. İki haftadır Nurten Hanım'ın eczanesinde o iğne yok. "Depoda kalmamış," demiş Nurten Hanım, "sorduruyorum, gelince ararım."

Kapı açılıyor. Erol'un küçük kızı Melis (25) işten dönmüş; bir optik mağazasında satış danışmanı. Öğle arasında lazer epilasyon seansına gittiği güzellik merkezinde danışman ona bir broşür vermiş: "Zayıflama kalemi paketi. Dört kalem, bir ay. Reçeteye gerek yok, yaz gelmeden beş kilo." Melis'in boyu bir altmış beş, kilosu altmış; beden kitle indeksi yaklaşık 22.

"Baba," diyor Melis broşürü masaya bırakırken, "senin ilacın eczanede yok da güzellik merkezinde var mı?"

Erol broşüre, sonra boş kutuya bakıyor. Aynı ilaç grubu bir masada iki ayrı şey olmuş: birinde kronik bir hastalığın tedavisi, ötekinde yaz öncesi bir paket.

Soru

GLP-1 etkili ilaçlar denemelerde ne kadar kilo kaybettirdi, bırakılınca ne oldu, hangi yan etkileri var ve beden kitle indeksi normal olan biri için hesap neden başka?

Nasıl işler

İştahı düzenleyen hormonların dersi GLP-1'in bağırsaktan salındığını, insülini güçlendirdiğini, mide boşalmasını yavaşlattığını ve iştahı azalttığını, bu ilaç grubunun da o hormonu taklit ettiğini anlatmıştı. Burada soru, bu etkinin aylar ve yıllar boyunca neye dönüştüğü.

Davranışsal tedaviyi konuşurken yoğun yaşam tarzı programlarının ne yapabildiğini ve nerede zorlandığını gördük. Kilo geri alımı dersinde de bedenin kaybı geri almak için iştahı artırdığını konuştuk. GLP-1 etkili ilaçlar tam bu iştah tarafına dokunur: kişi daha az acıkır, daha çabuk doyar, yemek düşüncesi daha az yer kaplar. İlaç bir kür değil, bir tedavidir; kesildiğinde iştahı frenleyen el de çekilir.

Grubun yeni üyeleri GLP-1'e ek olarak bağırsağın ikinci bir hormonu olan GIP'e de etki eder; bunlara GLP-1 ve GIP'e birlikte etki eden ilaç denir. Denemelerde sınanan iki ilaç da deri altına haftada bir yapılan iğnelerle verildi ve doz haftalar içinde kademeli artırıldı. Doz kararı hekimindir.

Kilo azalırken yalnız yağ gitmez.

Kilo kaybında yağsız kütlenin de bir miktar azalması her yöntemde beklenir; soru, bu payın kasın gücüne ve işlevine yansıyıp yansımadığıdır. Sarkopeniyi konuştuğumuz derste kas kuvvetinin kas miktarından daha önemli bir ölçü olduğunu gördük; aynı soru burada da geçerli.

Kanıt

STEP 1 denemesine (Wilding ve arkadaşları, New England Journal of Medicine, 2021) diyabeti olmayan, beden kitle indeksi 30 ya da üstü, ya da 27 ve üstü olup kiloyla ilişkili bir hastalığı bulunan 1.961 yetişkin alındı; herkes yaşam tarzı desteği de aldı. SURMOUNT-1 (Jastreboff ve arkadaşları, aynı dergi, 2022) aynı ölçütlerle 2.539 kişide GLP-1 ve GIP'e birlikte etki eden ilacı sınadı.

İlacı bırakınca ne olduğunu iki çalışma gösterdi. STEP 1'in uzatmasında (Wilding ve arkadaşları, Diabetes, Obesity and Metabolism, 2022) altmış sekizinci haftada ilaç ve yaşam tarzı programı birlikte durduruldu, katılımcıların bir alt grubu bir yıl daha izlendi. STEP 4 denemesinde (Rubino ve arkadaşları, JAMA, 2021) yirmi hafta ilaç kullanan kişilerin bir kısmı ilaca devam etti, bir kısmı habersizce plaseboya geçirildi. Kalp ve damar olayları için SELECT denemesi (Lincoff ve arkadaşları, New England Journal of Medicine, 2023), diyabeti olmayan ama daha önce kalp-damar hastalığı geçirmiş 45 yaş ve üstü 17.604 kişiyi ortalama üç yılı aşkın izledi. STEP 1, SURMOUNT-1 ve SELECT'in sponsoru ilacı üreten firmalardı.

Yaygın yanılgılar

Sayılarla

STEP 1'de altmış sekiz haftanın sonunda ilaç grubunda ortalama kilo değişimi yüzde eksi 14,9, plasebo grubunda yüzde eksi 2,4'tü. İlaç grubundakilerin yüzde 50,5'i kilosunun en az yüzde 15'ini verdi; plasebo grubunda bu oran yüzde 4,9'du. En sık yan etkiler bulantı ve ishaldi, çoğu hafif ya da orta şiddetteydi ve zamanla geçti; mide-bağırsak yakınmaları yüzünden ilacı bırakanlar ilaç grubunda yüzde 4,5, plasebo grubunda yüzde 0,8'di.

SURMOUNT-1'de yetmiş iki haftada üç ayrı doz düzeyinde ortalama kayıp yüzde 15,0, 19,5 ve 20,9, plasebo grubunda yüzde 3,1'di.

STEP 1 uzatmasındaki 327 kişide ilaç grubu altmış sekizinci haftaya kadar ortalama yüzde 17,3 vermişti. Bıraktıktan sonraki bir yılda kaybettiklerinin 11,6 puanını geri aldılar; başlangıca göre net kayıp yüzde 5,6'ya indi.

SELECT'te kalp-damar kaynaklı ölüm, ölümcül olmayan kalp krizi ya da inme ilaç grubunda yüzde 6,5, plasebo grubunda yüzde 8,0 kişide görüldü. Üç yılı aşkın sürede kabaca her yüz kişide bir buçuk olay daha az. Aynı denemede yan etki yüzünden ilacı kalıcı bırakanlar ilaç grubunda yüzde 16,6, plaseboda yüzde 8,2'ydi.

Avrupa İlaç Ajansı'nın güvenlik komitesi Haziran 2025'te bu gruptaki bir ilaç için ani görme kaybı yapan göz hastalığını "çok nadir" yan etki olarak sınıflandırdı: en çok on bin kullanıcıda bir. Dhivagaran'ın meta-analizi göreli riski yaklaşık iki buçuk kat hesapladı, ama kanıtın kesinliğini düşük ile orta arası buldu.

Herkes için aynı mı?

STEP 1 ve SURMOUNT-1 yalnız beden kitle indeksi 30 ve üstü ya da 27 ve üstü olup kiloyla ilişkili bir hastalığı bulunan kişileri aldı. Melis gibi indeksi 22 olan biri bu denemelerin hiçbirinde yoktu; onun için yarar ile zararın dengesi sınanmamış bir hesaptır. Avrupa İlaç Ajansı 2024'te, obezitesi ya da kiloyla ilişkili bir sağlık sorunu olmayan kişilerde estetik amaçlı kullanımın ve sahte ürünlerin arz sıkıntısını daha da zorlaştırdığını yazdı. Erol'un boş kutusu bu hesabın öbür yüzü.

Yaş da hesabı değiştirir: Neeland ve arkadaşlarına göre ileri yaşta ve kırılgan kişilerde kas kaybı riski aday seçimini etkileyebilir. Gebelik planlayan biri için Drummond ve arkadaşları, erken gebelikte bu ilaçların etkisini öngörmeye yetecek veri olmadığını ve kullanırken etkili korunma gerektiğini yazıyor. Uzman paneli, geçmişinde yeme bozukluğu bulunanlarda dikkat istiyor. Maliyet ve geri ödeme de erişimi belirler: DSÖ kılavuzunun önerisini koşullu tutmasının gerekçelerinden biri tam olarak buydu.

Ne zaman hekime?

Bu gruptan bir ilaç kullanırken karın ağrın saatlerce dinmiyorsa ya da kusma su bile içemeyeceğin kadar sürüyorsa, bunu bir yan etki diye bekletmeden tıbbi değerlendirmeye git. Bir gözde aniden bulanıklık ya da görme kaybı fark edersen Avrupa İlaç Ajansı'nın önerisi gecikmeden hekime ulaşmak. Ameliyat, endoskopi ya da kolonoskopi planlanıyorsa ilacı kullandığını anestezi ekibine önceden söyle; ne zaman ara verileceğine onlar karar verir. Gebelik fark edersen ya da planlıyorsan konuşmayı erteleme. Kalemin bittiği günü sayarak öğün atlıyorsan ya da kilo verdikçe yeni bir hedef koyup ilacı bırakmayı düşünemiyorsan, bunu yeme davranışını bilen bir uzmana anlat.

Kendi hayatında

Bu dersten çıkarılacak ilk şey ilacın değerini küçültmek değil. Obezitesi olan pek çok kişi için GLP-1 etkili ilaçlar, kanıtı güçlü ve hayatı değiştirebilen bir tedavidir; kullanan kişinin "kolay yolu seçtiğini" düşünmek, damga dersinde konuştuğumuz önyargının bir başka biçimidir. Kullanmamayı seçen ya da ilaca erişemeyen kişi de bir eksik yapmış değildir. İkinci şey şu: bu ilaç kronik bir hastalığın tedavisidir ve hekimle verilen, davranışsal destekle birlikte yürüyen bir karardır. Güzellik merkezi, sosyal medya mesajı ya da tanıdık eliyle gelen bir kalem bu kararın hiçbir parçasını taşımaz.

Kapanış

1. STEP 1 ve SURMOUNT-1'de GLP-1 etkili ilaçlar, yaşam tarzı desteğine eklendiğinde 68 ile 72 haftada ortalama yüzde 15 ile 21 arası kilo kaybı sağladı; SELECT, kalp-damar hastalığı geçirmiş kişilerde büyük kalp-damar olaylarını azalttı.
2. Etki ilaç sürdükçe sürer: STEP 1 uzatmasında bıraktıktan bir yıl sonra verilen kilonun yaklaşık üçte ikisi geri geldi. Bulantı ve ishal sık, safra kesesi sorunlarında göreli bir artış var, görme sinirine ilişkin hastalık çok nadir; kaybedilen kilonun bir kısmı yağsız kütledir.
3. Denemeler beden kitle indeksi normal olanları kapsamadı. Estetik kullanım sınanmamış bir yarar-zarar hesabı, yeme bozukluğu ve sahte ürün riski taşır ve ilaca ihtiyacı olanların erişimini daraltır.

Beş soru

1. STEP 1 denemesinde altmış sekizinci haftada ilaç ve plasebo grupları arasındaki ortalama kilo farkı neydi ve katılımcılar kimlerdi?
2. STEP 1 uzatması ilaç bırakıldıktan bir yıl sonra ne gösterdi ve yaşam tarzı programının da aynı anda durması bu sonucu yorumlarken neden önemli?
3. SELECT denemesi kimlerde yapıldı ve büyük kalp-damar olaylarında ne buldu?
4. Yağsız kütledeki azalma neden doğrudan kas kaybı demek değildir?
5. Beden kitle indeksi normal olan birinin estetik amaçla bu ilaçları kullanması neden yalnız kendi sağlığıyla ilgili bir soru değildir?

Yanıtlar

İlaç grubu ortalama yüzde 14,9, plasebo grubu yüzde 2,4 kilo verdi; fark yaklaşık 12,4 puandı. Katılımcılar diyabeti olmayan, beden kitle indeksi 30 ve üstü ya da 27 ve üstü olup kiloyla ilişkili bir hastalığı bulunan 1.961 yetişkindi ve herkes yaşam tarzı desteği de aldı.

Bir yılda verilen kilonun yaklaşık üçte ikisi geri alındı; kalp-damar göstergelerindeki iyileşmenin çoğu da başlangıca döndü. İlaç ile yaşam tarzı programı birlikte durdurulduğu için geri alımın ne kadarının ilacın kesilmesinden, ne kadarının destek programının bitmesinden geldiği tam ayrılamıyor; yazarlar bulguyu obezitenin kronik olduğunun teyidi olarak yorumladı.

Diyabeti olmayan, daha önce kalp-damar hastalığı geçirmiş, beden kitle indeksi 27 ve üstü 45 yaş ve üstü 17.604 kişide yapıldı. Kalp-damar kaynaklı ölüm, ölümcül olmayan kalp krizi ya da inme ilaç grubunda yüzde 6,5, plaseboda yüzde 8,0 kişide görüldü.

Yağsız kütle kası olduğu kadar organları, kemiği ve vücut suyunu da içerir. Neeland ve arkadaşlarına göre manyetik rezonans çalışmalarında kas hacmindeki azalma verilen kiloya ve yaşa göre beklenen ölçüde; asıl önemli olan kasın gücü ve işlevi.

Çünkü bu kişilerde yarar ile zararın dengesi hiç sınanmadı ve yeme bozukluğu, sahte ürün ve kas kaybı riskleri kişinin kendisini ilgilendirir. Ama Avrupa İlaç Ajansı'na göre estetik kullanım arz sıkıntısını da zorlaştırdı; Erol'un yaşadığı gibi, diyabet için bu ilaca ihtiyacı olan biri eczanede ilacını bulamayabiliyor.

Sonraki derse köprü

İlaçlar iştahı frenleyerek çalışıyor ve fren ancak ilaç sürdükçe tutuyor. Obezite tedavisinde bedenin kendisini değiştiren bir seçenek daha var: mideyi ve bağırsak yolunu yeniden düzenleyen ameliyatlar. Sıradaki derste bu yolu, yani obezite cerrahisi denen alanı açacağız: ameliyatların türlerini, kimlere önerildiğini ve on yıllar süren izlemlerin uzun dönem için ne söylediğini.