Ev tipi genetik testler

Bir an

Temmuz başı, cuma akşamı, Ankara. Bugün Defne'nin doğum günü. Yasemin balkona vişneli bir pasta koymuş; kapıyı çalan, şirketten Tuğçe. Elinde parlak, beyaz bir kutu var, üstünde sarmal bir DNA çizimi: "Kendini harf harf tanı."

"Geçen yıl kendime almıştım," diyor Tuğçe. "Bir tüpe tükürüyorsun, kargoyla yolluyorsun, altı hafta sonra her şey telefonunda. Ben yüzde on iki Orta Asya, yüzde üç İskandinav çıktım; annem hâlâ inanmıyor. En güzeli de şu: meme kanseri genlerime baktılar, temiz. Artık o dert yok."

Defne kutunun arkasını çeviriyor: "Soy kökeni haritası", "Doksandan fazla sağlık ve özellik raporu", "Taşıyıcılık durumu", "Kas yapına göre spor önerisi". Altta ayrı satırda bir ek paket: "Genetiğine göre beslenme programı, üç ay." En altta küçük harflerle: "Ham verini indirip istediğin yere yükleyebilirsin."

Tuğçe telefonunu uzatıyor: "Ham veriyi bir de şu ücretsiz siteye yükle. Firmanın söylemediklerini de söylüyor."

Defne'nin aklına önce babaannesinin doğum gününde telefonuna düşen "biyolojik yaşını öğren" reklamı geliyor. Sonra Nevin halası. "Bu kutu bana halamla ilgili bir şey söyler mi?" diye soruyor içinden.

Yasemin kutudaki katlanmış kâğıdı çoktan açmış: "Verilerin nereye gidiyor, onu da yazıyor mu?"

Defne kiti mutfak rafına koyuyor. Tüpü henüz açmadı.

Soru

Evden tükürük gönderilerek yapılan bir genetik test hangi bilgiyi güvenilir biçimde verir, hangisini veremez ve testin sonucu ile verisi Defne'nin ve ailesinin hayatında neyi değiştirebilir?

Nasıl işler

Epigenetik dersinde DNA'nın üzerindeki işaretlere bakmıştık. Bu kit işaretlere değil, harflerin kendisine bakıyor. Ama "harflere bakmak" iki çok farklı işi anlatabilir.

Hastanedeki genetik laboratuvar, örneğin meme kanseriyle ilişkili bir gen istendiğinde, o genin harflerini baştan sona okur. Buna dizileme (sequencing) denir. Ev kitlerinin çoğu ise başka bir teknoloji kullanır: SNP çipi (genotipleme dizisi, SNP array). Çip, genomun önceden seçilmiş yüz binlerce noktasında hangi harfin bulunduğuna bakar. Üç milyar harflik bir genomda bu, harflerin binde birinden azı demek. Çip, seçilen noktada sık görülen varyantları çok iyi okur. Ama okuma, aynı noktada aynı harfi taşıyan çok sayıda insanın sinyallerini kümeleyerek yapılır. Bir varyant çok nadirse, ortada kümelenecek kimse yoktur; gerçek bir varyant ile ölçüm gürültüsünü ayırmak zorlaşır.

Böyle bir kitin raporunda üç türden bilgi karışık durur. Birincisi soy kökeni tahminidir: Senin varyantların, şirketin elindeki referans topluluklarla karşılaştırılır ve en çok benzediğin gruplar yüzdelerle yazılır. Bu yüzdeler bir ölçüm değil, bir benzerlik tahminidir. Amerikan İnsan Genetiği Derneği'nin çalışma grubu adına yazan Royal ve arkadaşlarına göre, analizde hiç bulunmayan bir atasal topluluk varsa yazılım sonucu eldeki referansların bir karışımına zorlar.

İkincisi, tek genle güçlü ilişkisi olan nadir varyantlardır. Tuğçe'nin "meme kanseri genlerim temiz" cümlesi buradan gelir. DNA, gen, protein dersinde varyantların ACMG'nin beş sınıfıyla nasıl adlandırıldığını görmüştük. Kitin "varyant saptanmadı" satırı, o genin tamamının okunduğunu söylemez; yalnız bakılan noktalarda bir şey bulunmadığını söyler.

Üçüncüsü, çok genli özellikler dersinde gördüğümüz binlerce küçük etkinin toplanmasıyla üretilen risk tahminleridir.

Kanıt

Gardner ve arkadaşlarının 2018'de JAMA'da yayımladığı DIETFITS denemesinde 609 yetişkin bir yıl boyunca az yağlı ya da az karbonhidratlı diyete rastgele ayrıldı. Gruplar ortalama 5,3 ve 6,0 kilo verdi; üç varyantlık "diyete uygun genotip" örüntüsü kimin hangi diyetle daha çok kilo vereceğini öngörmedi. Hollands ve arkadaşlarının 2016'da BMJ'de yayımladığı meta-analiz de DNA'ya dayalı risk bildiriminin sigara, beslenme ve hareket davranışını anlamlı biçimde değiştirmediğini buldu; 18 çalışmanın çoğunda yanlılık riski yüksek ya da belirsizdi.

Guerrini ve arkadaşlarının 2018'de PLoS Biology'de anlattığı gibi, ABD'de "Golden State Killer" diye bilinen seri suçların şüphelisi 24 Nisan 2018'de, soy ağacı meraklılarının verilerini yüklediği ücretsiz bir internet veri tabanında önce akrabaları bulunarak yakalandı; şüphelinin kendisi oraya hiçbir şey yüklememişti. LoTempio ve arkadaşlarının 2025'te Nature Genetics'te yayımladığı yorum ise sektörün en büyük şirketlerinden birinin 2023'te büyük bir veri ihlali yaşadığını, 2025'te iflas sürecine girdiğini ve müşteri verilerinin satılabilir bir varlık gibi ele alındığını anlatıyor.

Yaygın yanılgılar

Sayılarla

Yaygın varyantlarda çip çok iyi: 108.574 yaygın varyantta duyarlılık, özgüllük ve iki öngörü değeri de yüzde 99'un üstünde. Nüfusta yüz binde birden seyrek görülen varyantlarda tablo tersine dönüyor: Çipin "var" dediği yüz sonucun yaklaşık 84'ü yanlış. BRCA1 ve BRCA2'deki zararlı varyantlarda çipin duyarlılığı yüzde 34,6'ydı; yani gerçek taşıyıcıların üçte ikisini kaçırdı. Pozitif öngörü değeri yüzde 4,2'ydi: Çip yüz kişiye "var" dediyse, dizileme bunlardan yalnız dördüne yakınında doğruladı. Çipte pozitif çıkanlarda bu genlerle ilişkili kanserlerin olasılık oranı 1,31'de kaldı; dizilemede pozitif çıkanlarda 4,05'ti.

Poligenik skorda Wald ve Old'un hesabı şunu söylüyor: Skor, hastalanmayacak yüz kişiden beşini boş yere riskli diye işaretlediğinde, ileride koroner kalp hastalığı geçirecek yüz kişiden yalnız on beşini yakalıyor, seksen beşini kaçırıyor.

Tandy-Connor'un 49 örneğinde ham veride görülen varyantların yüzde 40'ı doğrulanmadı.

Herkes için aynı mı?

En büyük fark soy kökeninden geliyor. Onaylı BRCA testinin baktığı üç varyant Aşkenaz Yahudisi kökenli kadınlar için seçildi; öteki topluluklarda binde bire kadar ya da daha az görülüyor. Çok genli özellikler dersinde boy için gördüğümüz durum risk skorlarında da geçerli: Varyantların çoğu Avrupa kökenli nüfuslarda keşfedildiği için skorlar başka kökenlerde daha zayıf öngörür. Royal ve arkadaşları, kıtasal grupların karışımından gelen toplulukların referans veri tabanlarında az temsil edildiğini yazıyordu; Anadolu'dan gelen birinin yüzdeleri de ancak şirketin referansları kadar anlamlıdır. FDA'ya göre BRCA varyantları kadınlarda meme ve yumurtalık, erkeklerde meme ve prostat kanseri riskiyle ilişkili. Gebelikte durum daha da hassas: ACMG 2021'deki ayrı bir bildiride çok genli hastalıklar için doğum öncesi testin henüz klinik kullanıma uygun olmadığını ve tüketiciye doğrudan sunulmaması gerektiğini yazdı. Doğrulama testine ve genetik danışmanlığa erişim de herkes için aynı değildir.

Ne zaman hekime?

Bir kit ya da yorum sitesi sana "yüksek risk" ya da "patojenik" yazdıysa, ona dayanarak hiçbir ameliyat, ilaç ya da gebelik kararı verme; raporu bir genetik uzmanına götür, sonuç önce klinik bir laboratuvarda doğrulansın. Ailende meme ya da yumurtalık kanseri öyküsü varsa kitin "temiz" sonucunu bir kenara koy ve bu öyküyü aile hekimine anlat; Weedon ve arkadaşları da böyle bir öyküsü ya da belirtisi olanların negatif bir çip sonucuyla rahatlamaması gerektiğini yazıyor. FDA'nın duyurusu da testin kanser taramalarının ve hekim görüşmesinin yerini tutmadığını yazıyor: Yaşına ve öyküne göre önerilen bir taramayı kitin sonucuna bakarak erteleme. Bir sonuç seni günlerdir uyutmuyorsa, bu da bir uzmanla konuşmak için yeterli bir nedendir.

Kendi hayatında

Defne'nin rafındaki kutunun ilk sorusu bilgiyle ilgili: Hangi sonuca ne kadar güvenilir? Soy kökeni yüzdeleri bir merakı giderebilir ama kimlik belgesi değildir; sağlık satırları ancak doğrulandığında anlam taşır. Nevin halasıyla ilgili sorusunun yeri bu kutu değil; aile öyküsü, aile hekiminin genetik danışmanlığa yönlendirip yönlendirmeyeceğine karar verirken sorduğu bilgilerdendir.

Verinin kendisiyle ilgili karar ise geri alınması daha zor olanı. Türkiye'de 6698 sayılı Kişisel Verilerin Korunması Kanunu'nun 6. maddesi genetik verileri "özel nitelikli kişisel veri" sayar; böyle verilerin işlenmesi kural olarak yasaktır ve sayılan istisnalara, örneğin açık rızaya bağlıdır. Kanunun 9. maddesi verilerin yurt dışına aktarılmasını da ayrı şartlara bağlar. Ama kanun, senin rıza kutusunu işaretlemene engel olmaz. Ve DNA'n yalnız senin değil: Annenin, babanın, halanın ve henüz doğmamış yeğenlerinin bir kısmını da taşır.

Kapanış

1. Ev kitlerinin çoğu genomun yalnız seçilmiş noktalarına bakan SNP çipleri kullanır; yaygın varyantları iyi okur, çok nadir varyantlarda "var" sonuçlarının büyük kısmı yanlış çıkar ve "yok" sonuçları da bakılmayan yerleri kapsamaz.
2. Poligenik risk skoru bir nüfus içindeki konumunu gösterir, hastalanıp hastalanmayacağını söylemez; soy kökeni yüzdeleri de şirketin referans topluluklarına bağlı bir benzerlik tahminidir.
3. Genetik veri Türkiye'de özel nitelikli kişisel veridir, ama paylaşılan bir DNA akrabaları da ele verir ve şirketler el değiştirebilir; testin sağlık kararı için değeri, klinik doğrulama ve genetik danışmanlıkla başlar.

Beş soru

1. SNP çipi ile dizileme arasındaki fark nedir ve çip neden yaygın varyantlarda güvenilirken çok nadir varyantlarda güvenilmezdir?
2. Biyobanka verisinde BRCA varyantları için çipin pozitif öngörü değeri yüzde 4,2 çıktı. Bu, çipte pozitif çıkan yüz kişi için ne demektir?
3. Tuğçe'nin "meme kanseri genlerim temiz" yorumu FDA'nın 2018 duyurusundaki hangi bilgiyle çelişir?
4. Wald ve Old'a göre bir poligenik skorun yüksek olasılık oranı neden onun iyi bir tarama testi olduğunu göstermez?
5. Kendi tükürüğünü bir veri tabanına yükleyen birinin kararı, hiç test yaptırmamış akrabalarını nasıl etkileyebilir?

Yanıtlar

Dizileme bir genin harflerini baştan sona okur; çip seçilmiş noktalara bakar ve sonucu çok sayıda insanın sinyalini kümeleyerek belirler. Yaygın varyantta küme kalabalıktır; çok nadir varyantta neredeyse kimse aynı harfi taşımaz ve gerçek varyant gürültüye karışır.

Çipte pozitif çıkan yüz kişiden yalnız dördüne yakınında varyant dizilemeyle doğrulandı; geri kalanların sonucu yanlıştı.

Onaylı test bu iki gendeki binden fazla zararlı varyantın yalnız üçüne bakıyor ve FDA negatif sonucun riski dışlamadığını açıkça yazıyor.

Olasılık oranı dağılımın iki ucunu karşılaştırır, aradaki çoğunluğu hesaba katmaz. Tarama testinin değeri, belirli bir yanlış alarm oranında hastaların ne kadarını yakaladığıyla ölçülür. Örnek skor, yüzde 5 yanlış alarmla hastalanacakların yalnız yüzde 15'ini yakaladı.

DNA'nın bir kısmı akrabalarla paylaşılır. Erlich ve arkadaşlarına göre Avrupa kökenli biri için yapılan aramaların yaklaşık yüzde 60'ı en az üçüncü dereceden kuzen yakınlığında bir eşleşme bulabiliyor. Golden State Killer davasında şüpheli, kendisi hiçbir veri yüklemediği hâlde akrabalarının yüklediği veriler üzerinden bulundu.

Sonraki derse köprü

Kutunun arkasındaki listede henüz açmadığımız bir satır kaldı: "Taşıyıcılık durumu." Tek kopya taşınan bir varyant, taşıyanı hasta etmeden kuşaktan kuşağa geçebilir; asıl soru iki taşıyıcı bir aile kurduğunda doğar. Türkiye'de bazı kan hastalıkları için bu soruyu bir ev kiti değil, düğünden önce yapılan bir kan testi soruyor. Sıradaki derste taşıyıcılığın ne olduğunu, o testin neye baktığını ve sonucun bir çifte nasıl anlatıldığını konuşacağız.