Epigenetik

Bir an

Haziranın ikinci haftası, dönem sonu. Öğrenciler karnelerini almış, öğretmenler ise bir haftalık mesleki çalışmaya kalmış. Sevgül'ün okulunun konferans salonunda perdeler çekili, klima uğulduyor. Müdür yardımcısı bu yılın konuğunu tanıtıyor: Pelin Hanım, kartvizitinde "epigenetik yaşam koçu" yazan bir kişisel gelişim eğitmeni.

Pelin Hanım iyi konuşuyor. İlk slaytta büyük harflerle bir cümle var: "Genler kader değildir." Sevgül içinden onaylıyor. İkinci slayt: "Düşüncelerin genlerini her gün yeniden yazar." Üçüncüsünde siyah beyaz bir fotoğraf, savaş yıllarından ekmek kuyruğunda bekleyen kadınlar: "Hollanda'da açlık çeken annelerin torunları hâlâ hasta. Büyükannenin acısı senin DNA'nda." Dördüncüsünde bir kraliçe arı: "Aynı larva, farklı mama, bambaşka bir hayat. Sen de beslenmenle genlerini açıp kapatabilirsin."

Yanında Gülay Hanım not alıyor; arka sırada Hakan Bey kollarını kavuşturmuş. Sunumun sonunda perdeye bir kare kod geliyor: tükürük örneğiyle "epigenetik yaş" testi ve on iki haftalık "gen dostu beslenme" programı, öğretmenlere indirimli.

Sevgül kodu okutmuyor. Aklı, şekeri sonunda insüline varan annesinde. Annesinin yaşadıkları, kendi hücrelerine de geçmiş olabilir mi? Ve eğer öyleyse, salondaki kare kod bu izi okuyabilir mi?

Soru

Epigenetik işaretler DNA'yı değiştirmeden genlerin kullanımını nasıl düzenler ve "düşüncen genlerini yeniden yazar", "travma torunlara geçer", "tükürükle epigenetik yaşını öğren" gibi iddialar bu biyolojinin neresine düşer?

Nasıl işler

Çok genli özellikleri konuşurken genlerin bir aralık çizdiğini, çevrenin kişinin o aralıkta nereye düşeceğini etkilediğini söyledik. Çevre bu etkiyi hücrenin içinde nasıl gösteriyor? Vücudundaki hücrelerin neredeyse hepsi aynı DNA dizisini taşır. Karaciğerindeki bir hücre ile beynindeki bir sinir hücresi aynı kitabın birer kopyasına sahiptir. Yine de biri ilaçları ve yağları işler, öbürü elektrik sinyali taşır. Fark, kitabın hangi sayfalarının açık, hangilerinin kapalı tutulduğundadır.

Horsthemke bu tanımın merkezine "hücresel bellek" kavramını koyar: gelişim sırasında açılan ve susturulan genler sonraki bölünmelerde hatırlanır, karaciğer hücresinin yavrusu yine karaciğer hücresidir. Bu belleği taşıyan başlıca araçlar iki tanedir.

İkinci araç histon değişiklikleridir. DNA hücre çekirdeğinde çıplak durmaz; histon adı verilen proteinlerin çevresine makaraya sarılan iplik gibi sarılır. Histonlara eklenen küçük kimyasal gruplar ipliğin gevşek mi, sıkı mı sarılacağını, yani bölgenin okunmaya açık mı kapalı mı kalacağını etkiler. Horsthemke, bu araçlar içinde DNA metilasyonunun ve histonlara bağlı belirli bir susturma sisteminin en kalıcıları olduğunu yazar.

Bu mekanizmanın tartışmasız, her gün işleyen örnekleri var. İlki kadın bedeninde. Kadın hücrelerinde iki X kromozomu bulunur, erkek hücrelerinde bir tane. Loda, Collombet ve Heard'ın derlemesine göre kadın embriyosunun gelişiminin erken bir döneminde hücrelerin her birinde X kromozomlarından biri neredeyse baştan sona susturulur; bu susturma ömür boyu korunur ve kadın embriyosunun hayatta kalması için zorunludur. Hangi X'in susturulacağı hücreden hücreye değişebildiği için kadın bedeni bu bakımdan iki tür hücrenin karışımıdır. Üç renkli kedilerin benekli kürkü bu karışımın gözle görülen hâlidir.

İkinci örnek genomik damgalanmadır. Barlow ve Bartolomei'nin derlemesine göre memelilerde küçük bir gen grubu, anneden ya da babadan gelişine göre işaretlenir; sperm ve yumurta oluşurken bu genlere en azından DNA metilasyonuyla bir "anneden geldi" ya da "babadan geldi" etiketi konur ve döllenmeden sonra genomun büyük ölçüde yeniden düzenlenmesine rağmen bu etiket korunur. Sonuçta bu genlerin yalnız bir kopyası çalışır.

Üçüncü örnek bal arısında. Kucharski ve arkadaşlarının 2008'de yazdığı gibi, kısır işçi arılar ile doğurgan kraliçe genetik olarak aynı larvalardan gelişir; fark, larvanın arı sütüyle beslenip beslenmemesidir. Araştırmacılar larvalarda DNA'ya metil ekleyen bir enzimin üretimini susturduğunda, larvaların çoğu arı sütü yemiş gibi kraliçeye dönüştü. Pelin Hanım'ın slaytındaki kraliçe arı gerçek bir bulgudan geliyor. Ama arı larvasının kısa ve dar bir gelişim penceresinde olan şey, yetişkin bir insanın tabağında olanla aynı şey değildir.

Bir ayrımı daha akılda tutmak gerekiyor. Yaşlanmanın biyolojisi dersinde tanımladığımız epigenetik saat, DNA metilasyonunun yaşla değişen örüntüsünden bir sayı üretir. Saatin dayandığı işaretler gerçektir; o işaretlerden kişiye özel bir "biyolojik yaş" çıkarmak ise ayrı bir iddiadır.

Kanıt

Yaygın yanılgılar

Sayılarla

Hollanda Açlık Kışı'nda resmî günlük tayın, Heijmans ve arkadaşlarının aktardığına göre ortalama 667 kilokaloriydi. Açlık sırasında döllenmiş 60 kişide IGF2 bölgesinin ortalama metilasyon oranı 0,488, açlık görmemiş kardeşlerinde 0,515 çıktı; bu, yüzde 5,2'lik bir düşüklük demek. Araştırmacılar 46 çifti baştan yeniden ölçtü ve benzer bir fark buldu: yüzde 5,6. Gebeliğin son döneminde en az on hafta açlığa maruz kalan 62 kişide ise fark yoktu. Sayılar zamanlamanın önemini söylüyor; yüzde 5'lik farkın sağlıkta neyi değiştirdiğini söylemiyor. Ölçüm torunlarda değil, açlığı anne karnında yaşayanların kendisinde yapıldı; slayttaki "torunlar" bu çalışmadan gelmiyor.

Holokost çalışmasında 32 kurtulan, 22 çocuk, karşılaştırma için 8 ebeveyn ve 9 çocuk vardı. Tekrar çalışmasında grup 125'e karşı 31'e büyüdü. Bulgu güçlendi, aktarımın yolu yine görünmedi.

Epigenetik saatlerde Apsley ve arkadaşlarının derlediği tabloya göre saatlerin yaş tahmininde ortanca mutlak hata en az 3,6 yıl, örnek başına maliyet ise 240 ile 512 dolar arasında. Aynı örneğin tekrarında yıllara varan sapmaları yaşlanmanın biyolojisi dersinde görmüştün.

Herkes için aynı mı?

Hayır, ve farkın bir kısmı bizzat biyolojinin içinde. Önce zamanlama: Hollanda verisinde aynı açlık gebeliğin en başında yaşandığında iz bırakmış, son döneminde bırakmamış görünüyor. Doku da önemli: kandaki işaret beyindekini ya da tükürüktekini birebir yansıtmaz. Apsley ve arkadaşları saatlerin farklı yaş dönemlerinde ve sosyodemografik gruplarda aynı biçimde işlemediğini yazar. Bir de görünmeyen bir yük var: "annenin gebelikte yaşadıkları seni belirledi" anlatısı, kıtlık ya da şiddet gibi kendi seçmediği koşullar yaşamış kadınlara bir suçluluk payı yükleyebilir. Hollanda'daki annelerin ne yediğini kendileri seçmedi.

Ne zaman hekime?

Tüketici testinin sonucu tek başına hekime gitme nedeni değildir, ama yarattığı kararlar öyle olabilir. Bir "epigenetik yaş" ya da "gen uyumlu beslenme" raporuna dayanarak kullandığın bir ilacı azaltmayı, bırakmayı ya da bir takviyeye başlamayı düşünüyorsan, o kararı vermeden önce raporu aile hekimine götür. Gebelik sırasında stresin bebeğin genlerini bozacağı korkusu uykunu kaçırıyorsa, bunu gebeliğini izleyen hekime söyle; bir test paketi bu kaygıyı yanıtlamaz. Geçmişte yaşadığın ağır bir olay haftalardır uykunu, işini ya da ilişkilerini bozuyorsa, aklına istemeden geri gelen anılar yaşıyorsan, bu bir DNA sorusu değil, aile hekimine anlatılacak ve tedavi edilebilen bir sağlık sorunudur.

Kendi hayatında

Epigenetik kelimesi bir reklamda ya da seminerde karşına çıktığında iddiayı dört basamağa yerleştirmeyi dene. Birincisi: İddia DNA'nın harflerinden mi, üzerindeki işaretlerden mi söz ediyor? "Genlerini yeniden yaz" diyen biri ikisini karıştırıyordur. İkincisi: İşaret kimde ve hangi dokuda ölçülmüş: arıda, farede, insan kanında, tükürükte? Üçüncüsü: Gösterilen bir işaret farkı mı, yoksa bir hastalığın ya da işlevin değiştiği mi? Dördüncüsü: Kuşaklar arası bir iddiaysa, aktarımın yolu ayrılabilmiş mi?

Sevgül'ün sorusu bu basamaklardan geçince daha net bir hâl alıyor. Annesinin yaşadıkları onun bedeninde bir iz bırakmış olabilir; bunu dışlayan bir kanıt da yok, gösteren bir test de. Ama prediyabetinin seyrini bugün etkileyebilen şeyler, yürüyüşü, uykusu, kilosu ve Dr. Aylin'le konuştuğu kontrollerdir. Pelin Hanım'ın ilk slaytı doğruydu; bunu bilmek için kare koda gerek yok.

Kapanış

1. Epigenetik, DNA dizisini değiştirmeden genlerin kullanımını düzenleyen, hücre bölünmesiyle aktarılabilen işaretlerdir; aynı genomdan karaciğer hücresiyle sinir hücresini ayıran DNA metilasyonu ve histon değişiklikleridir.
2. X kromozomunun susturulması, genomik damgalanma ve arı larvasının kraliçeye dönüşmesi sağlam örneklerdir; Hollanda Açlık Kışı verisi ise erken gebelikteki açlığın altmış yıl sonra kanda küçük ama ölçülebilir bir metilasyon farkıyla ilişkili olduğunu gösterir, sağlık sonucunu göstermez.
3. İnsanda travmanın ya da beslenmenin üreme hücreleriyle torunlara aktarıldığı kanıtlanmış değildir ve tüketiciye satılan epigenetik yaş testleri bireysel karar için yeterince güvenilir değildir.

Beş soru

1. Karaciğer hücresi ile sinir hücresi aynı DNA'yı taşıdığı hâlde nasıl farklı işler görür ve bu fark bölünmeden sonra nasıl korunur?
2. Kadın bedeninin X kromozomu bakımından bir "karışım" olması ne demektir ve bu, X'e bağlı bir hastalığın taşıyıcısı olan kadınlar için neden önemlidir?
3. Heijmans ve arkadaşları neden açlığa maruz kalan kişileri kendi kardeşleriyle karşılaştırdı ve gebeliğin son döneminde açlık görenlerde fark çıkmaması neyi düşündürüyor?
4. Holokost çalışmasında çocuklardaki düşük metilasyon bulgusu, travmanın üreme hücreleriyle aktarıldığını göstermek için neden yetmez?
5. Bir tükürük testiyle on iki haftalık bir programdan önce ve sonra ölçülen "epigenetik yaş" farkı programın işe yaradığını neden göstermez?

Yanıtlar

Her hücre tipinde farklı gen grupları açılır, ötekiler susturulur. Bu durumlar DNA metilasyonu ve histon değişiklikleriyle tutulur ve hücre bölündüğünde yavru hücreye aktarılır.

Gelişimin başında X kromozomlarından biri susturulur ve hangisinin susturulduğu hücreden hücreye değişebilir; bazı hücrelerde anneden, bazılarında babadan gelen X çalışır. X'e bağlı bir hastalığın taşıyıcısı olan iki kadında sağlam ve bozuk kopyanın hangi dokularda çalıştığı farklı olabileceği için belirtiler de farklılaşabilir.

Kardeşler genetik olarak kısmen eşleşir ve benzer evde büyür; bu, farkın açlıktan gelme olasılığını güçlendirir. Son dönem maruziyette fark olmaması, işaretlerin en çok gelişimin en başında kurulduğu düşüncesiyle uyumludur. Yine de çalışma gözlemseldir ve tek bir gen bölgesine bakar.

Gruplar küçüktü ve ölçüm kanda yapıldı. Daha önemlisi, benzerlik üreme hücresi olmadan da, anne karnındaki ortamla, ortak genlerle ya da travma yaşamış bir ebeveynle aynı evde büyümekle oluşabilir.

Saatlerin çoğu kandan öğrenilmiştir, tükürüğün örüntüsü farklıdır. Hata yıllarla ölçülür ve aynı örneğin tekrarında bile sonuç oynar; iki ölçüm arasındaki fark bu oynaklığı yansıtabilir. Saatteki bir düşüşün daha sağlıklı bir yaşama karşılık geldiği de gösterilmemiştir.

Sonraki derse köprü

Salondaki kare kod Sevgül'e DNA'nın üzerindeki işaretleri okumayı vaat ediyordu. Bir başka tükürük kiti ise doğrudan harflerin kendisini okumayı vaat ediyor: soy kökenini, hastalık yatkınlıklarını, hatta hangi sporun sana uygun olduğunu. Harfler işaretlerden çok daha sağlam ölçülür; ama sağlam ölçülen bir dizinin sağlığın hakkında ne kadarını söyleyebildiği ayrı bir sorudur. Evden gönderilen genetik bir raporun hangi satırlarına güvenebileceğini ve hangilerinin bir olasılığı kesinlik gibi sunduğunu ayıracağız.