Çok genli özellikler

Bir an

Nisan sonu, cumartesi sabahı. Sevgül mutfağı boyatacak; Berk iki günlüğüne yurttan gelmiş, dolaplardan kolileri o boşaltıyor. Kapı pervazının iç yüzünde yıllardır kimsenin silmeye kıyamadığı kurşun kalem çizgileri duruyor: "Defne 7 yaş", "Berk 10 yaş", en üstte, kapının neredeyse tepesinde, Berk'in on yedi yaşında kendi attığı çizgi.

Rıza çay bardağıyla pervaza yaslanıyor, başını kaldırıp en üstteki çizgiye bakıyor. "Benim babam kısaydı," diyor. "Ben orta boyluyum, annen de uzun sayılmaz. Bu oğlan bu boyu kimden aldı? Genetikse bizden almadı."

Sevgül tezgâhın üstündeki zarfı açmış, geçen haftaki tahlilin çıktısına bakıyor. Prediyabet tanısı geçen yıl konmuştu; akşamları yürüyüşe çıkıyor, çayına şeker atmayı bırakmış. "Annemde de vardı," diyor sessizce. "Altmışında başladı, sonunda insülin kullandı. Bende de olacak. Genetik bu, yürüsem ne olur, yürümesem ne olur?"

Berk iki cümleyi yan yana duyuyor: babası genler belirliyorsa oğlu neden herkesten uzun diye soruyor, annesi genler belirlediğine göre neden uğraşsın diye. İkisi de "genetik" sözcüğünü önceden yazılmış, değişmeyen bir sonuç anlamında kullanıyor.

Soru

Boy ve tip 2 diyabet riski gibi özelliklerde genlerin ve çevrenin payı nasıl ayrılır ve "kalıtılabilirliği yüksek" bir özellik neden hem nesiller boyunca değişebilir hem de yaşam tarzıyla etkilenebilir?

Nasıl işler

Akraba evliliğini konuşurken tek bir genin, aynı bozuk kopyasının iki kez buluşmasına bakıyorduk. O tür hastalıklarda tablo görece nettir ve soy ağacında izlenebilir. İnsanların birbirinden farklı olduğu özelliklerin çoğu ise böyle çalışmaz.

Boyu belirleyen bir "uzunluk geni" yoktur. Binlerce noktada her birinin boyu milimetrelerle ölçülecek kadar az ittiği ya da çektiği varyantlar vardır. Her çocuk anneden ve babadan bu varyantların yarısını rastgele bir karışımla alır. Anne ve babanın taşıdığı "uzatan" varyantların çoğu tesadüfen aynı çocukta toplanabilir; kardeşinde başka bir karışım çıkar. Rıza'nın sorusunun ilk yarısı burada cevap bulur: orta boylu anne babadan uzun bir çocuk doğması çok genli bir özellikte şaşırtıcı değildir.

Sorunun ikinci yarısı genlerin dışında. Boyu aynı zamanda annenin karnındaki büyüme, çocuklukta ve ergenlikte yenen yemek ve geçirilen hastalıklar belirler. Genler bir aralık çizer; çevre, kişinin o aralığın neresine düşeceğini etkiler.

Tanımın iki anahtar kelimesi "fark" ve "nüfus". Boyun kalıtılabilirliğinin yaklaşık 0,8 olması, Berk'in boyunun santimetrelerinin yüzde sekseninin genlerden geldiği anlamına gelmez; tek bir insanın boyu "genden gelen" ve "yemekten gelen" diye iki parçaya bölünemez. Söylenen şu: o nüfusta, aynı dönemde büyümüş insanlar arasındaki boy farklarının büyük kısmı genetik farklarla eşleşir.

Oranın paydası da kişiler arasındaki toplam farktır. Bir ülkede çocukların hepsi yeterince beslenmeye başladığında beslenmeden kaynaklanan farklar küçülür, geriye kalan farkların görece daha büyük kısmı genetik görünür ve kalıtılabilirlik yükselebilir. Tersine, aynı nüfusun bir kısmı kıtlık yaşarsa çevresel farklar büyür, oran düşer. Kalıtılabilirlik bir özelliğin sabit niteliği değil, belli bir nüfusun belli koşullardaki fotoğrafıdır; yüksek kalıtılabilirlik ile nesiller boyunca hızla değişen bir ortalama aynı anda doğru olabilir.

Tip 2 diyabette de mantık aynıdır. Çok sayıda varyant riski biraz artırır ya da azaltır; bunlardan biri, insülini salgılayan beta hücrelerinin işlevini etkileyen TCF7L2 genindeki bir varyanttır. "İnsülin ve kan şekeri" dersindeki iki mekanizma, dokuların insüline zayıf yanıtı ve pankreasın bunu karşılayamaması, genlerle yaşamın buluştuğu yerdir: kilo, hareketsizlik ve yaş direnci artırır, genetik yatkınlık pankreasın ne kadar dayanacağını etkiler. Bu küçük etkileri tek bir sayıda toplayan poligenik risk skorlarını ayrı bir derste ele alacağız.

Kanıt

Florez'in verisi, Knowler ve arkadaşlarının 2002'de New England Journal of Medicine'de yayımladığı Diabetes Prevention Program denemesinden gelir: kan şekeri normalin üstünde, diyabet eşiğinin altında olan 3.234 kişi plaseboya, bir ilaç koluna ya da yaşam tarzı programına (en az yüzde 7 kilo kaybı, haftada en az 150 dakika hareket) ayrıldı ve program diyabetin ortaya çıkışını plaseboya göre yüzde 58 azalttı. Aynı denemenin 2.994 katılımcısında McCaffery ve arkadaşları (PLoS One, 2011) riskli TCF7L2 varyantını taşıyanların ötekiler kadar kilo verebildiğini gösterdi.

Yaygın yanılgılar

Sayılarla

Önce boy. Silventoinen ve arkadaşlarının sekiz ülkedeki 30.111 ikiz çiftinde erkeklerde kalıtılabilirlik 0,87 ile 0,93 arasındaydı, kadınlarda 0,68 ile 0,84 arasında oynuyordu. Aynı çalışmada İtalyan ve Hollandalı erkeklerin ortalaması arasında yedi santimetre vardı.

NCD-RisC 1.472 çalışmadan 18,6 milyondan fazla kişinin boy ölçümünü yeniden analiz etti. Son yüz yılda Güney Koreli kadınlar ortalama 20,2, İranlı erkekler 16,5 santimetre uzadı. Çalışmanın özetinde ve ana metninde Türkiye için ayrı bir değer verilmiyor; bu yüzden burada Türkiye sayısı yazmıyoruz.

Genlerin tarafında Yengo ve arkadaşları 5,4 milyon kişide 12.111 bağımsız varyant buldu. Bunlar hep birlikte Avrupa kökenlilerde boy farklarının yüzde 40'ını öngörebiliyor.

Diyabette InterAct'ta ailesinde diyabet olanlarda risk yaklaşık 2,7 kat yüksekti; iki ebeveyninde de diyabet olanlarda bu oran yaklaşık 5,1'e çıkıyordu. Bunlar göreli risktir; "Göreli risk, mutlak risk" dersinden bildiğin gibi, başlangıç riskini bilmeden kaç kişiyi etkilediği söylenemez. Önleme denemesinde ise yüz kişi-yıl başına yeni diyabet plasebo grubunda 11,0, yaşam tarzı grubunda 4,8 vakaydı; üç yılda bir vakayı önlemek için yaklaşık 7 kişinin programa katılması gerekiyordu.

Herkes için aynı mı?

Hayır. Silventoinen'in verisinde kadınlarda kalıtılabilirlik hem daha düşük hem ülkeden ülkeye daha değişkendi; yazarlar bunu kadınlarda paylaşılan aile çevresinin daha büyük bir pay almasına bağladı. Soy kökeni de fark yaratıyor: Yengo'nun varyantları Avrupa kökenlilerde boy farklarının yüzde 40'ını öngörürken öteki kökenlerde yüzde 10–20'sini öngörebiliyor. InterAct'ta riskin en yüksek olduğu gruplardan biri, ebeveyni elli yaşından önce tanı almış olanlardı ve bu etki çoğunlukla anne tarafındaki öyküden geliyordu. Yaş riski artırır; gebelikte ortaya çıkan şeker yüksekliği de ilerideki risk hakkında bir işarettir. Sosyoekonomik koşullar boyu doğrudan etkiler: beslenmenin ve çocukluk enfeksiyonlarının farklı olduğu yerlerde aynı genler farklı boylara varır. Güvenli bir yürüyüş yoluna, taze yiyeceğe ve düzenli kontrole erişim de eşit dağılmaz.

Ne zaman hekime?

Bir ebeveyninde ya da kardeşinde tip 2 diyabet varsa, belirti beklemeden aile hekimin bunu bilmeli; aile öyküsü, kimin daha erken ve daha sık şeker testiyle izleneceğine karar verilirken sorulan bilgilerdendir. Çok susamak, gece de dahil sık idrara çıkmak, bir şey yapmadığın hâlde kilo kaybetmek, bulanık görmek ya da yaraların her zamankinden yavaş kapanması kan şekerinin yükseldiğini düşündürebilir; bu belirtiler fark edildiğinde muayene ertelenmemeli. Çocuğun büyüme eğrisi aylar içinde kendi çizgisinden belirgin biçimde aşağı kayıyorsa ya da ergenlik yaşıtlarından çok erken veya çok geç başlıyorsa, bunu çocuk hekimine götürmek gerekir. Bu belirtiler bir tanı değildir; değerlendirmeyi hekim yapar.

Kendi hayatında

Birisi "bu bizim ailede genetik" dediğinde iki soruyu ayırmayı dene. Birincisi: aile öyküsü benim riskim hakkında ne söylüyor? Cevap genellikle "ortalamanın üstünde"dir. İkincisi: bu risk değiştirilebilir mi? Çok genli bir özellikte cevap çoğunlukla "kısmen evet"tir; yatkınlığın hastalığa dönüşüp dönüşmeyeceğini ve ne zaman dönüşeceğini kilo, hareket, uyku ve yaş da belirler. Sevgül'ün cümlesindeki tuzak, birinci sorunun cevabını ikinci sorunun cevabı sanmasıdır. Prediyabetinin seyrini Dr. Aylin'le konuşmak, yürüyüşü boşuna saymaktan daha çok bilgi verir.

Kapanış

1. Boy ve tip 2 diyabet riski gibi çok genli özellikleri, her biri küçük etki yapan binlerce varyant ve çevre birlikte biçimlendirir; bu özellikler nüfusta kesintisiz dağılır.
2. Kalıtılabilirlik nüfustaki farkların genetik payını gösterir, bireyi bölüştürmez ve koşullarla değişir; boy, yüksek kalıtılabilirliğine rağmen bazı ülkelerde bir yüzyılda yirmi santimetre kadar arttı.
3. Tip 2 diyabette aile öyküsü riski belirgin biçimde artırır, ama önleme denemesinde yaşam tarzı programı riski yüzde 58 azalttı; "genim kötü, yapacak bir şey yok" da "hepsi yaşam tarzı" da kanıtın bir yarısını görmezden gelir.

Beş soru

1. Orta boylu anne babanın uzun bir çocuğu olması, çok genli bir özellikte neden şaşırtıcı değildir?
2. Kalıtılabilirlik neden tek bir insan için "yüzde kaçı genetik" sorusuna cevap vermez ve çevre koşulları değiştiğinde neden değişebilir?
3. Silventoinen'in ikiz çalışmasında kadınlarla erkeklerin kalıtılabilirlik tahminleri nasıl farklıydı ve bu ne düşündürüyor?
4. Yengo ve arkadaşlarının 12.111 varyantı boy farklarının ne kadarını öngörebiliyor ve bu oran neden soy kökenine göre değişiyor?
5. InterAct ve önleme denemesinin sonuçları birlikte okunduğunda, ailesinde tip 2 diyabet olan biri için ne söylüyor?

Yanıtlar

Çünkü boyu tek bir gen değil, binlerce küçük etkili varyant belirler ve her çocuk anne ile babasının varyantlarından rastgele bir karışım alır. Uzatan varyantların çoğu tesadüfen aynı çocukta toplanabilir; çocuğun büyürken aldığı beslenme de anne babasınınkinden farklı olabilir.

Kalıtılabilirlik bir nüfustaki farkları ölçer; tek bir kişinin boyu genden ve çevreden gelen parçalara bölünemez. Çevresel farklar küçülürse toplam farkın içinde genetik payı büyür; büyürse küçülür.

Erkeklerde 0,87 ile 0,93 arasındaydı ve ülkeler arasında birbirine yakındı; kadınlarda daha düşük, 0,68 ile 0,84 arasında ve daha değişkendi. Yazarlar bu farkı kadınlarda paylaşılan aile çevresinin daha büyük bir pay almasına bağladı.

Avrupa kökenli nüfuslarda boy farklarının yüzde 40'ını, öteki kökenlerde yalnız yüzde 10 ile 20'sini öngörebiliyor. Yazarlara göre varyantların etkileri kökenler arasında benzer, ama bölgelerdeki varyant sıklıkları ve varyantların birbirine bağlanma biçimi farklı.

Aile öyküsü riski yaklaşık 2,7 kat artırıyor ama ne kilo ne de genetik skor bu artışın çoğunu açıklayabiliyor. Ama önleme denemesinde yaşam tarzı programı diyabetin ortaya çıkışını yüzde 58 azalttı ve riskli varyantı taşıyanlar da ötekiler kadar kilo verebildi.

Sonraki derse köprü

Sevgül zarfı çekmeceye koyarken bir soru daha soruyor: "Annemin yaşadıkları, yediği içtiği, çektiği sıkıntılar, benim genlerime bir iz bırakmış olabilir mi?" Bu soru genlerin dizisini değil, dizinin nasıl kullanıldığını soruyor. Bu tür sorulara bugün en sık verilen cevap tek bir sözcük: Epigenetik. Sıradaki derste o sözcüğün laboratuvarda neyi gösterdiğiyle popüler anlatımda neye dönüştüğü arasındaki mesafeyi ölçeceğiz.