DNA, gen, protein

Bir an

Mart başı, bir pazar öğleden sonrası. Hatice Nine'nin mutfak masasında Berk'in dizüstü bilgisayarı ve bir deste fotokopi. Berk'in bu dönem aldığı seçmeli biyoloji dersinin ödevi pazartesi teslim: "Bir gen seç, onun DNA'dan proteine giden yolunu bir sayfada anlat." Berk iki saattir hangi geni seçeceğine karar veremiyor.

Salondaki televizyon açık. Öğle haberlerinin alt bandında kırmızı bir yazı akıyor: "Bilim insanları unutkanlık genini buldu."

"Sen genleri mi yazıyorsun? Bak, senin dedenin tarafında kalp var. Elli ikisinde gitti. Genlerde var o, babana geçti, sana da geçer." Bir an duruyor. "Bu unutkanlık da genden mi olur? Ben de bazen unutuyorum ya. Bana da bakarlar mı?"

Berk dedesinin ölüm yıldönümündeki konuşmayı hatırlıyor: o akşam kimsenin elinde bir rapor yoktu, yalnız bir yaş vardı. Nine'nin cümlesinde üç iddia iç içe: kalp hastalığının bir gende yazılı olduğu, bunun mutlaka geçtiği ve unutkanlığın da bir "gen"i olduğu.

Üreme modülü iki hücrenin buluşmasıyla bitmişti; o buluşmada her hücre yanında anneden ya da babadan gelen bir DNA kopyası getiriyordu. Şimdi o kopyanın ne olduğuna ve hücrenin onu nasıl okuduğuna bakıyoruz.

Soru

DNA'daki bilgi nasıl proteine dönüşür, iki insanın DNA'sı birbirinden ne kadar farklıdır ve bir haberdeki "X geni bulundu" cümlesi bize gerçekte ne söyler?

Nasıl işler

DNA, dört kimyasal "harf"in (A, T, G ve C) uzun bir dizi hâlinde sıralandığı, iki iplikli bir moleküldür. İki iplik birbirini tamamlar: Bir iplikte A varsa karşısında T, G varsa karşısında C durur. Hücre çekirdeğindeki DNA'nın tamamına genom denir. Nurk ve arkadaşlarının 2022'de tamamladığı ilk boşluksuz insan genomu dizisi yaklaşık 3,055 milyar harf çiftinden oluşuyor. Vücut hücrelerinin çoğunda bu genomun iki kopyası bulunur; biri anneden, biri babadan gelir.

Bilginin akışı iki adımda olur. İlk adımda hücre çekirdeğinde genin dizisi, haberci RNA (mRNA) denen tek iplikli ve kısa ömürlü bir kopyaya yazılır. Genler çoğunlukla parçalıdır: Tarif taşıyan bölümlerin (ekzon) arasına tarif taşımayan bölümler (intron) girer. Hücre intronları kesip çıkarır, ekzonları birleştirir; buna kırpılma (splicing) denir. İkinci adımda mRNA çekirdekten çıkar ve ribozom adlı yapıda okunur. Ribozom harfleri üçerli gruplar hâlinde okur; her üçlü (kodon) bir amino asidi karşılar. Amino asit zinciri katlanır ve bir protein olur: bir enzim, bir reseptör, bir taşıyıcı. "Aşı nasıl çalışır?" dersindeki mRNA aşısı tam bu ikinci adımdan yararlanıyordu.

Bu akışa DNA'dan RNA'ya, RNA'dan proteine giden yol olarak "moleküler biyolojinin merkezi dogması" adı verilir. Ad Francis Crick'ten gelir. "Dogma" kelimesi yanıltmasın; bu sınanan bir genellemedir ve sınırları vardır. Bazı virüsler RNA'dan DNA yazabilir; bu yüzden ok yalnız tek yönlü değildir. Asıl sınır başka yerdedir: Bir proteinin amino asit dizisi geriye doğru DNA'ya yazılmaz. Bir de her gen proteinle bitmez. Amaral ve arkadaşlarına göre kataloglarda 17.000 ile 20.000 ya da daha fazla uzun RNA geni var ve çoğunun işlevi henüz belirsiz.

Aynı genden birden fazla protein de çıkabilir. Hücre bir ekzonu atlayıp öbürünü alarak farklı protein biçimleri üretebilir; buna alternatif kırpılma (alternative splicing) denir. Pan ve arkadaşlarının 2008'de Nature Genetics'te yayımlanan çalışması, birden fazla ekzonu olan insan genlerinin yaklaşık yüzde 95'inin bu şekilde birden çok biçimde okunduğunu tahmin etti. "Hücre, doku, organ" dersinde hücrelerin farklılaşırken aynı genomun bir bölümünü kullanıp ötekini susturduğunu görmüştük. Alternatif kırpılma bunun bir adım ötesi: Aynı gen bile dokudan dokuya farklı bir ürün verebilir.

"Mutasyon" kelimesi hâlâ sık duyulur. Amerikan Tıbbi Genetik ve Genomik Koleji'nin (ACMG) 2015 kılavuzu bu kelimenin, zararsız değişiklikler için kullanılan "polimorfizm" kelimesiyle birlikte karışıklık yarattığını yazar: Biri kendiliğinden kötü, öbürü kendiliğinden iyi bir şey çağrıştırır. Kılavuz ikisinin yerine "varyant" kelimesini ve beş sınıflık bir dili önerir: patojenik, olası patojenik, önemi belirsiz, olası benign, benign. Sınıfların ayrıntısı genetik testler dersinin konusu; şimdilik bir rapordaki "varyant saptandı" ifadesinin tek başına "hastalık saptandı" demek olmadığını akılda tut.

Kanıt

Claussnitzer ve arkadaşları 2015'te New England Journal of Medicine'de, bu varyantın aslında FTO'yu değil uzaktaki IRX3 ve IRX5 genlerini etkileyerek yağ hücrelerinin enerji yakma programını değiştirdiğini bildirdi.

Yaygın yanılgılar

Sayılarla

Yaklaşık 3,055 milyar harf çiftlik bir genomda yaklaşık 19.500 protein kodlayan gen var ve ekzonları genomun yüzde 1,22'sini kaplıyor. ENCODE'un yüzde 80'i ile Graur'un yüzde 10'un altındaki payı arasındaki uçurum, "işlev" kelimesine verilen iki ayrı anlamdan doğuyor.

İki insan ne kadar farklı? 1000 Genom Projesi'ne göre tipik bir genom referans diziden 4,1 ile 5,0 milyon noktada ayrılıyor. Bunu 3,055 milyar harfe bölersek binde 1,3 ile binde 1,6 arası bir pay çıkar; sık duyulan "yüzde 0,1" sözü bu büyüklükte bir rakamı anlatır. Ama hesap neyi saydığına bağlıdır: Aynı çalışmaya göre büyük yapısal varyantlar tek başına yaklaşık 20 milyon harfi etkiliyor. Bunlar eklenince fark binde 6'nın üstüne çıkıyor.

Bu milyonlarca varyantın kaçı hastalıkla ilgili? Aynı çalışmada tipik bir genomda nadir hastalıklarla ilişkilendirilmiş 24–30 varyant bulundu. Milyonlar içinde birkaç düzine; üstelik bir varyantın bu listede yer alması, onu taşıyan kişinin hasta olduğunu söylemez.

Herkes için aynı mı?

Değil, ve farkın bir kısmı bilimin kendi tarihinden geliyor. 1000 Genom Projesi'nde Afrika kökenli genomlar varyant sayısında hep üst uçta çıktı. Ama hastalıkla ilişkilendirilmiş varyant sayısında tablo tersine döndü: Avrupa kökenli genomlar üst uçtaydı. Yazarlar bunu demografiyle değil, araştırmaların Avrupa kökenli insanlara yığılmasıyla açıklıyor. Türkiye'den, Orta Doğu'dan ya da Afrika'dan gelen biri için bir varyantı yorumlayacak veri bu yüzden bugün daha az olabilir. Cinsiyet de bir fark yaratır: Kadınlarda iki X kromozomu, erkeklerde bir X ve bir Y bulunur; X üzerindeki bir varyantın etkisi bu yüzden iki cinste farklı görünebilir. Yaşla birlikte değişen ise genlerin okunma biçimidir; bu, epigenetik dersinin konusu.

Ne zaman hekime?

Genetikte mesele çoğunlukla aciliyet değil, doğru soruyu doğru kişiye sormaktır. Ailende genç yaşta açıklanamayan ani bir ölüm olduysa, aynı kanser birkaç akrabada ya da beklenmedik kadar erken yaşta görüldüyse, bunu aile hekimine kendi randevunda anlat; "Karaca ailesiyle tanışmak" dersinde çizmeyi öğrendiğin soy ağacını yanında götür. Elindeki bir test raporunda "patojenik" ya da "önemi belirsiz" yazıyorsa, ona dayanarak bir tedavi ya da tarama kararı vermeden önce raporu bir hekime, mümkünse bir genetik uzmanına okut. İnternetten alınmış bir testin sonucu seni korkuttuysa da rahatlattıysa da bir uzmanla konuşmadan hayatında bir şey değiştirme. Hatice Nine gibi unutkanlığı fark edilen biri için ilk adım bir gen testi değil, aile hekiminin muayenesidir.

Kendi hayatında

Bir haberde ya da bir reklamda "gen" kelimesini gördüğünde üç soru sor. Birincisi: Burada anlatılan bir gen mi, yoksa o gendeki ya da yakınındaki bir varyant mı? İkincisi: Bu varyantı taşıyanlarla taşımayanlar arasındaki fark ne kadar büyük, ortalama birkaç kilo mu, kesin bir hastalık mı? Üçüncüsü: Bu bulgu kimlerde, hangi toplulukta elde edildi? Nine'nin "genlerde var" cümlesine bu üç soruyla bakınca altında gerçek bir kaygı ve gerçek bir aile bilgisi olduğunu, ama ne bir gen adı ne de bir varyant bulunduğunu görürsün.

Kapanış

1. DNA'daki bilgi önce RNA'ya yazılır, sonra ribozomda proteine çevrilir; bilgi proteinden DNA'ya geri yazılmaz, ama her gen proteinle bitmez ve aynı gen birden çok protein verebilir.
2. İnsan genomunda yaklaşık 19.500 protein kodlayan gen vardır ve bunların ekzonları genomun ancak yüzde 1 kadarını kaplar; geri kalanın ne kadarının işe yaradığı hâlâ tartışmalıdır.
3. İki insanın genomu milyonlarca noktada ayrılır, ama bu varyantların çok azı hastalıkla ilişkilidir; "X geni" manşetleri çoğunlukla küçük etkili bir varyantı anlatır.

Beş soru

1. Bir genin dizisi proteine dönüşürken çekirdekte ve ribozomda hangi adımlar olur?
2. "Merkezi dogma"nın hangi yönü bugün de geçerlidir, hangi yönü ilk söylendiği kadar katı değildir?
3. ENCODE'un yüzde 80 rakamı ile Graur ve arkadaşlarının yüzde 10'un altındaki rakamı neden aynı soruya iki ayrı cevap değildir?
4. ACMG kılavuzu neden "mutasyon" yerine "varyant" kelimesini öneriyor ve önemi belirsiz bir varyant için ne söylüyor?
5. Frayling ve Claussnitzer çalışmaları birlikte okunduğunda "obezite geni" manşetinin hangi iki yanı yanıltıcı çıkıyor?

Yanıtlar

Çekirdekte gen haberci RNA'ya yazılır, intronlar kırpılır, ekzonlar birleşir. mRNA ribozomda üçlü kodonlar hâlinde okunur; her kodon bir amino asit ekler ve zincir katlanarak protein olur.

Proteinin dizisinin DNA'ya geri yazılmaması bugün de geçerlidir. Ama bazı virüsler RNA'dan DNA yazabilir ve binlerce gen hiç proteine çevrilmeden RNA olarak kalır.

ENCODE "işlev"i bir bölgenin okunması ya da ona bir proteinin bağlanması olarak tanımladı; Graur ve arkadaşları ise bir bölgenin doğal seçilimle korunmuş olmasını ölçüt aldı. Aynı kelimeye iki farklı anlam yüklendiği için rakamlar birbirini doğrudan yalanlamaz.

Kılavuza göre "mutasyon" kendiliğinden zararlı, "polimorfizm" kendiliğinden zararsız bir şey çağrıştırıyor. Yerine "varyant" kelimesini ve patojenikten benigne beş sınıfı öneriyor. Önemi belirsiz bir varyantın klinik karar vermek için kullanılmaması gerektiğini açıkça belirtiyor.

Frayling'in bulgusu bir genin kendisini değil, o gendeki yaygın bir varyantı anlatıyordu ve etkisi ortalama üç kilo kadardı. Claussnitzer'e göre de etkisi FTO üzerinden değil, uzaktaki IRX3 ve IRX5 genleri üzerinden geçiyordu. Manşet hem büyüklüğü hem mekanizmanın yerini yanlış çiziyordu.

Sonraki derse köprü

Nine'nin "babana geçti, sana da geçer" cümlesinin altında bir soru yatıyor: Bir hastalığın ortaya çıkması için bir varyantın tek kopyası mı yeter, iki kopyası mı gerekir? Sıradaki derste kalıtım biçimlerini bir soy ağacının üzerinde izleyeceğiz ve bazı hastalıkların neden bir kuşağı atlıyor gibi göründüğünü, bazılarının neden erkeklerde daha sık çıktığını soracağız.