Cinsel gelişim ve çeşitlilik

Bir an

Perşembe öğleden sonrası, fakülte kütüphanesinde camlı bir çalışma odası. Berk ile Ilgaz seçmeli insan biyolojisi dersinin grup sunumuna hazırlanıyor. Sabahki dersin son slaytı hâlâ Berk'in defterinde: iki kromozom çizimi, altında tek satır, "XX kadın, XY erkek." Hoca ayrıntıyı sunumlara bırakmıştı; bu konu Ilgaz'ın grubuna düşmüştü.

Ilgaz dizüstü bilgisayarını Berk'e çeviriyor. Ekranda 2000 tarihli bir derleme var, başlığı bir soru: "Ne kadar iki biçimliyiz?" "Yazarlar 1955'ten beri tıp literatürünü taramış," diyor. "Tipik gelişim yolundan sapmanın canlı doğumların yüzde ikisine kadar çıkabileceğini yazıyorlar. Bizim amfide iki yüz kişi var, Berk."

İkinci sekmede iki yıl sonra yayımlanan bir yanıt, başlığı yine soru: "İnterseks ne kadar yaygın?" Bu yazar aynı oranı neredeyse yüz kat küçültüyor.

"Hangisi doğru?" diye soruyor Berk.

Ilgaz omuz silkiyor. "Biri hocanın slaytına itiraz ediyor, öbürü itiraz edene. Ben sınıfa hangi sayıyı söyleyeceğim? Bir de ikisi aynı kelimeyi aynı şey için kullanmıyor gibi."

Soru

Bir embriyonun kromozomları, gonadı, hormonları ve genital yapıları hangi sırayla biçimlenir, bu zincirin bir halkası tipik yoldan ayrıldığında ne olur ve "ne kadar yaygın" sorusuna neden yüz kat farklı iki cevap verilebilir?

Nasıl işler

Döllenmenin zamanlaması 20.4'ün konusuydu. Yumurta ile sperm hücresi buluştuğunda cinsiyet gelişiminin yalnız ilk adımı atılır; gerisi ana karnında haftalar, doğumdan sonra yıllar sürer.

İlk adım kromozomdur. Yumurta her zaman bir X taşır, sperm hücresi bir X ya da bir Y; tipik sonuç XX ya da XY'dir. Y kromozomunda belirleyici olan kromozomun bütünü değil, üzerindeki küçük bir gendir: SRY (sex-determining region Y). Sinclair ve arkadaşları 1990'da bu geni, Y kromozomunun erkek yönündeki gelişim için gerekli bir bölgesini tararken buldu.

Sonra gonad, yani üreme bezi gelir. Embriyonun gonadı başlangıçta iki yöne de gidebilir. Ostrer'in 2000 tarihli derlemesine göre SRY'den gelen sinyal bu gonaddaki öncü hücreleri Sertoli hücrelerine dönüştürür ve gonad testis olur. SRY sinyali yoksa Sertoli hücreleri oluşmaz, gonad yumurtalık yönünde gelişir. Testisin ve yumurtalığın yetişkindeki işlerini erkek ve kadın üreme sistemi derslerinde görmüştük; burada ikisi ortak bir başlangıçtan ayrılıyor.

Embriyoda yan yana iki kanal sistemi vardır: Wolff kanalları ve Müller kanalları. Testis bu ikisine iki ayrı mesaj gönderir. Leydig hücrelerinin salgıladığı testosteron Wolff kanallarını korur ve onları epididim ile sperm kanalı gibi iç erkek yapılarına dönüştürür. Sertoli hücrelerinin salgıladığı anti-Müller hormonu ise Müller kanallarını geriletir. Mesajlar gelmezse Müller kanalları rahim ve tüpler gibi iç kadın yapılarına dönüşür, Wolff kanalları kaybolur. Cinsiyet hormonları dersinde yetişkindeki işlerini gördüğümüz testosteronun ana karnındaki ilk görevi budur.

Dış görünüş en son biçimlenir. Krone, Hanley ve Arlt'ın derlemesine göre testosteronun bir kısmı 5-alfa redüktaz adlı bir enzimle daha güçlü bir türev olan dihidrotestosterona çevrilir ve dış genital yapıları erkek yönünde şekillendiren bu türevdir. Bütün bu olaylar gebeliğin 8. ile 12. haftaları arasındaki dar bir pencerede olur. Androjen sinyali yoksa ya da hücreler onu okuyamıyorsa ortak taslak kadın yönünde biçimlenir.

Zincir doğumda bitmez. Yıllar sonra hipotalamus, hipofiz aracılığıyla gonadları yeniden uyandırır ve ergenlik başlar. Sharma ve Daley'in bölümüne göre kızlarda gerçek ergenliğin ilk işareti meme tomurcuklanması, erkeklerde testislerin büyümesidir. Kasık kıllanması tek başına ergenliğin başladığını göstermez.

Literatürde Chicago uzlaşısı diye anılan 2006 bildirisi, "hermafrodit" ve "yalancı hermafrodit" gibi eski etiketlerin hastalarca aşağılayıcı algılanabildiğini, aileler için de kafa karıştırıcı olduğunu yazdı ve sınıflandırmayı kromozoma dayandırdı: cinsiyet kromozomu DSD'leri, 46,XY DSD ve 46,XX DSD.

Konjenital adrenal hiperplazi (KAH), 46,XX DSD'nin en bilinen örneğidir. Böbreküstü bezinde kortizol yapımında görevli bir enzim eksiktir; kortizol azaldıkça hipofiz bezi daha çok uyarır ve bez fazla androjen üretir. XX bir embriyoda bu fazlalık dış genital yapıları erkek yönüne doğru iter, yumurtalıklar ve iç yapılar ise tipik kadın yolunu izler. Bazı biçimlerinde vücut tuz kaybeder ve yaşamı tehdit eden bir böbreküstü krizi gelişebilir. Türkiye'de ulusal yenidoğan tarama programı KAH'ı da kapsıyor.

Androjen duyarsızlık sendromu ise 46,XY DSD'ye örnektir. Hughes ve arkadaşlarının 2012 tarihli derlemesine göre tam biçiminde kişinin kromozomları XY'dir ve testisleri yaşına uygun düzeyde androjen üretir, ama X kromozomundaki androjen reseptörü genindeki bir değişiklik yüzünden hücreler bu sinyali okuyamaz; dış görünüş kadın yönünde gelişir. Anti-Müller hormonu çalıştığı için rahim gelişmez ve durum çoğu zaman ergenlikte adet hiç başlamayınca fark edilir.

Cinsiyet kromozomu grubunda iki tanıdık ad var: erkeklerde fazladan bir X'in bulunduğu Klinefelter sendromu (47,XXY) ve kadınlarda bir X'in eksik olduğu Turner sendromu (45,X). Klinefelter sessiz kalabilir; Danimarka kayıtlarında beklenen vakaların onda birinden azına ergenlikten önce tanı konmuştu.

Uzlaşı bildirisinin de vurguladığı gibi cinsel yönelim ve cinsiyet kimliği ayrı kavramlardır; bu derste izlenen biyolojik gelişim zincirinin konusu değildir.

Kanıt

Yaygın yanılgılar

Sayılarla

Blackless ve arkadaşları tipik yoldan sapmanın canlı doğumların yüzde ikisine kadar çıkabileceğini yazdı. Sax, yazarlardan Fausto-Sterling'in yüzde 1,7 tahmininin Klinefelter, Turner ve geç başlayan adrenal hiperplaziyi de saydığını gösterip dar tanımla oranı yaklaşık yüzde 0,018'e indirdi. Blackless'in özetinde üçüncü bir sayı da var: "düzeltici" genital cerrahi görenler bin canlı doğumda 1 ile 2 arası. Uzlaşı bildirisi ise genital yapıdaki belirgin farklılıkları 4.500 doğumda bir diye verir.

Tek tek durumlara bakınca: Klinefelter karyotipi Danimarka verisinde 100.000 erkekte 153; Turner sendromu 2024 kılavuzuna göre 100.000 kadında 50. Klasik KAH, Fanis ve arkadaşlarının Akdeniz derlemesine göre yenidoğan taraması yerleşik ülkelerde 10.000 ile 25.000 doğumda bir arasında görülüyor.

Johnson ve arkadaşlarının anketinde "disorder" (bozukluk) sözcüğünü beğenenler yüzde 17, "interseks"i beğenenler yüzde 55'ti; yaklaşık üçte biri adında "bozukluk" geçen bir kliniğe gitmeyeceğini söyledi.

Herkes için aynı mı?

Değil. Fanis ve arkadaşlarının derlemesine göre klasik KAH, Kuzey Afrika ve Doğu Akdeniz'in bazı bölgelerinde daha sık; akraba evliliği ve kurucu etkisi gibi genetik etkenler bu farkı açıklayan nedenler arasında. Arslan ve Sezerol, İstanbul Sultanbeyli'de tarama programının ilk yılında 5.934 bebeği inceledi; göçmen ve mülteci bebeklerde kan örneği ortanca 12. günde alınırken yerel nüfusta 6. gündeydi ve yazarlar bunun tuz kaybettiren KAH'ın erken tanısını tehlikeye attığını yazdı. Bojesen ve arkadaşlarının kaydında ileri anne yaşı Klinefelter sıklığını belirgin biçimde artırıyordu. Ergenliğin zamanlaması da tek bir tarih değil, bir aralıktır.

Ne zaman hekime?

Latronico ve arkadaşlarının 2016 derlemesine göre kızlarda 8, erkeklerde 9 yaşından önce başlayan ergenlik bulguları değerlendirme gerektirir. Sharma ve Daley'in bölümüne göre kızlarda 13 yaşında hâlâ meme gelişimi yoksa ya da 16 yaşına gelindiği hâlde adet başlamadıysa, erkeklerde 14 yaşında testis büyümesi görülmüyorsa çocuk endokrinolojisine yönlendirme düşünülür. Yetişkinlikte hiç adet görmemiş olmak ya da doğurganlık penceresi dersinde tanımlanan kısırlık süresinin dolması da bir hekimin bakması gereken durumlardır. Yenidoğan taraması sonrası aile yeniden örnek için çağrılırsa bu çağrı ertelenmemeli; tuz kaybettiren KAH'ta kriz yaşamı tehdit edebilir. Bir DSD tanısı konduysa, bakımın deneyimli ve çok disiplinli bir ekiple sürmesi uzlaşı bildirisinin temel önerisidir.

Kendi hayatında

Bu konuda karşına en sık çıkacak şey bir sayıdır: "nüfusun şu kadarı interseks." Kabul ya da ret öncesi soru Ilgaz'ın son cümlesindedir: bu kişi interseks kelimesini hangi durumlar için kullanıyor? Klinefelter ve Turner sayılıyorsa sayı büyür, yalnız kromozomla görünüşün uyuşmadığı durumlar sayılıyorsa küçülür. Adlandırma için de benzer bir incelik geçerli: bir kişi kendisi için interseks diyorsa ya da DSD diyorsa, onun seçtiği sözcüğü kullanmak saygının en sade biçimidir.

Kapanış

1. Cinsiyet gelişimi kromozomla başlar, SRY'ye göre gonadın testis ya da yumurtalığa dönüşmesiyle sürer; gonadın hormonları önce iç kanalları, sonra dış yapıları biçimlendirir.
2. İnterseks ya da DSD, zincirin bir halkasında tipik yoldan ayrılan doğuştan durumların şemsiye adıdır; adlandırma, bu durumları yaşayanlar arasında hâlâ tartışılıyor.
3. Yaygınlık için verilen yüzde 1,7 ile yüzde 0,018 arasındaki fark, büyük ölçüde hangi durumların sayıldığından doğar; bebeklikte zorunlu olmayan cerrahi ise kanıtın sınırlı olduğu, etik ilkelerle tartılan bir karardır.

Beş soru

1. SRY geni gonadın gelişiminde ne yapar ve bu sinyal olmadığında gonad hangi yöne gider?
2. Testis Wolff ve Müller kanallarına hangi iki hormonla, hangi mesajları gönderir?
3. Androjen duyarsızlık sendromunda kromozom, gonad ve dış görünüş arasındaki ilişki nasıldır?
4. Yaygınlık için verilen geniş tahmin ile Sax'ın yüzde 0,018'i neden bu kadar farklı?
5. Uzlaşı bildirisi bebeklikte görünüm için yapılan cerrahi hakkında kanıtın durumunu nasıl özetler ve 2010'da önerilen etik ilkeler bu kararlara neyi ekler?

Yanıtlar

SRY sinyali gonaddaki öncü hücreleri Sertoli hücrelerine dönüştürür ve gonad testise doğru gelişir. Sinyal yoksa Sertoli hücreleri oluşmaz ve gonad yumurtalık yönünde gelişir.

Leydig hücrelerinin salgıladığı testosteron Wolff kanallarını korur ve iç erkek yapılarına dönüştürür; Sertoli hücrelerinin salgıladığı anti-Müller hormonu Müller kanallarını geriletir.

Kromozomlar XY'dir ve testisler yaşa uygun androjen üretir, ama androjen reseptöründeki değişiklik yüzünden hücreler bu sinyali okuyamaz; dış görünüş kadın yönünde gelişir ve rahim oluşmaz.

Geniş tahmin Klinefelter, Turner ve geç başlayan adrenal hiperplazi gibi durumları da sayar; Sax interseks sözcüğünü kromozomla görünüşün uyuşmadığı ya da görünüşün sınıflanamadığı durumlarla sınırlar.

Bildiri, bebeklikte görünüm için yapılan cerrahinin aileyi rahatlattığı yolundaki genel kanının sistematik kanıtla desteklenmediğini ve vurgunun görünüşte değil işlevde olması gerektiğini yazar. Gillam ve arkadaşlarının ilkeleri kararı riskleri azaltma, doğurganlığı ve cinsel işlevi koruma, geleceğe seçenek bırakma ve ebeveynin isteğine saygı arasında tartmayı önerir.

Sonraki derse köprü

Ilgaz sunumunu açacağı sırayı sonunda seçti: önce tanım, sonra sayı. Bu derste bedenin cinsiyetinin ana karnında kurulup ergenlikte yeniden harekete geçtiğini izledik. Yetişkin bedeninde aynı hormonlar, damarlar ve sinir yolları başka bir sürece de katılır: cinsel tepki. Sıradaki derste bu sürecin evrelerini ve bedende neyin, hangi sırayla değiştiğini tıbbi bir dille ele alacağız.