Karıştırıcı değişken

Bir an

Cumartesi öğleden sonra Sevgül, apartmanın bahçesinde komşusu Saadet Hanım'la çay içiyor. Saadet Hanım otuz yıl Eskişehir'de bir devlet hastanesinde hemşirelik yapmış, yıllar önce emekli olmuş. Konu bir şekilde menopoza geliyor. Sevgül son aylarda sık sık terleyerek uyandığını anlatınca Saadet Hanım gülümsüyor: "Biz zamanında hormon kullanırdık kızım. O yıllarda bize kalbi koruduğunu söylerlerdi, hatta okuduğumuz dergilerde büyük araştırmalar yazardı: hormon alan kadınlarda kalp krizi daha az. Ben de yıllarca kullandım."

Sonra durup ekliyor: "Ama bir gün haberlerde tam tersini duyduk. Büyük bir deney yapılmış, hormon alanlarda kalp krizi az değil, fazla çıkmış. O zaman çok şaşırmıştık. Nasıl olur da bu kadar araştırma yanılır?"

Sevgül bu soruyu bir hafta önce kahvaltı afişinin önünde kendine sorduğu soruya benzetiyor. Hormon alan kadınlarla almayanlar acaba yalnız hormonda mı farklıydı?

Soru

Bir ilişkiyi, aslında ikisiyle de bağlantılı üçüncü bir etken yarattığında ne olur ve araştırmacılar bu etkeni hesaba katmaya çalıştıklarında bile neden yanılabilirler?

Nasıl işler

Bir önceki derste bir korelasyonun arkasındaki hikâyelerden birinin üçüncü bir etken olduğunu söylemiştik. Bu etkenin bir adı var ve gözlemsel araştırmaların en büyük düşmanıdır.

Bir etkenin karıştırıcı olabilmesi için iki şartı aynı anda taşıması gerekir. Maruziyetle ilişkili olmalıdır: hormon kullanan kadınlarda daha sık ya da daha seyrek bulunmalıdır. Sonuçla da ilişkili olmalıdır: kalp hastalığı riskini kendi başına etkilemelidir. Kahvaltı afişindeki ev düzeni böyle bir etkendi: hem kahvaltıyla hem de başarıyla bağlantılıydı. Akademinin ilk dersindeki kahve çalışmasında sigara da böyleydi: kahve içenlerde sigara daha yaygındı ve sigara ölüm riskini artırıyordu.

Araştırmacılar bilinen karıştırıcıları hesaba katmaya çalışır. Sigara, yaş, kilo, tansiyon, eğitim gibi etkenleri ölçer ve istatistiksel yöntemlerle, bu etkenler bakımından benzer insanları karşılaştırıyormuş gibi bir hesap yaparlar. Buna düzeltme denir. Ama düzeltme yalnız ölçülen etkenler için işe yarar ve ölçüm ne kadar kaba ise düzeltme o kadar eksik kalır.

Düzeltmenin en basit biçimini kâğıt üzerinde de yapabilirsin. Kahvaltı afişini düşün: öğrencileri önce ev düzenine göre gruplara ayırıp, sonra her grubun kendi içinde kahvaltı edenlerle etmeyenleri karşılaştırırsın. Düzenli evlerden gelen çocuklar arasında da kahvaltı edenlerin notu yüksekse, ilişki ev düzeninden bağımsız olarak sürüyor demektir; fark kaybolursa, afişteki ilişkiyi büyük ölçüde ev düzeni yaratıyordu. İstatistiksel düzeltme bu katmanlara ayırma fikrinin daha karmaşık bir hâlidir.

Hormon tedavisi öyküsünde artık karıştırmanın en çok tartışılan biçimi, kendi adını almış bir etkidir.

İşte randomizasyonun gücü burada ortaya çıkar. Kura ile kurulan gruplarda kimin daha sağlıklı yaşadığı, kimin hekime düzenli gittiği şansla dengelenir; ölçülmüş ya da ölçülmemiş fark etmez. Bir karıştırıcı ne kadar gizli olursa olsun, randomize bir deneyde iki gruba eşit dağılır.

Kanıt

Yaygın yanılgılar

Sayılarla

Hemşirelerin Sağlık Çalışması'nda 70.533 kadın 1976'dan 1996'ya kadar izlendi ve 1.258 büyük koroner olay saptandı. Hormon tedavisini o sırada kullananlarda risk oranı 0,61, güven aralığı 0,52 ile 0,71 arasında bulundu; yani yaklaşık yüzde 39 daha düşük risk.

Women's Health Initiative denemesinde 16.608 kadın ortalama 5,2 yıl izlendi. Koroner kalp hastalığı için risk oranı 1,29, güven aralığı 1,02 ile 1,63 arasındaydı; yani daha düşük değil, daha yüksek risk. Mutlak sayılarla, her 10.000 kişi-yılda hormon tedavisi 7 fazla koroner olay, 8 fazla inme, 8 fazla akciğer embolisi ve 8 fazla meme kanseri ile birlikteydi; buna karşılık 6 daha az kalın bağırsak kanseri ve 5 daha az kalça kırığı görüldü. Toplam ölüm oranı ise iki grupta benzerdi. Aynı soruya, gözlem yüzde 39 koruma, deney ise yüzde 29 zarar cevabı vermişti.

Herkes için aynı mı?

Karıştırıcılar nüfustan nüfusa değişir. Hormon tedavisinin yaygın olduğu yıllarda onu kullanan kadınlar genellikle eğitimi daha yüksek, gelir düzeyi daha iyi ve sağlık hizmetine daha kolay ulaşan kadınlardı. Başka bir ülkede ya da başka bir dönemde bir tedaviyi kullananlar farklı özellikler taşıyabilir; aynı gözlemsel çalışma orada farklı bir sonuç verebilir. Women's Health Initiative'e katılan kadınların önemli bir kısmı menopozdan yıllar sonra tedaviye başlamıştı; menopoza daha yakın yaşlarda başlayan kadınlarda dengenin farklı olup olmadığı sonraki yıllarda tartışıldı. Bu, randomize bir denemenin sonucunun da kimin üzerinde yapıldığıyla birlikte okunması gerektiğini hatırlatır. Türkiye'de bu tür tedavileri kimlerin kullandığına dair bir veriye bu derste dayanmıyoruz; ama aynı soruyu burada da sormak gerekir. Menopoz ve hormon tedavisini kadın sağlığı modülünde ayrıntılı ele alacağız.

Ne zaman hekime?

Menopoz belirtilerin yaşamını zorlaştırıyorsa, örneğin gece terlemeleri uykunu bozuyorsa, bunu hekiminle konuş; seçeneklerin yararları ve riskleri senin yaşına, sağlık geçmişine ve tercihlerine göre değerlendirilir. Halen hormon tedavisi kullanıyorsan, bir haber yüzünden kendi başına bırakma; nasıl ve ne zaman sürdürüleceğini ya da azaltılacağını hekiminle planla. Hormon kullanırken tek bacakta şişlik ve ağrı, memede yeni bir kitle ya da menopozdan sonra yeniden başlayan kanama fark edersen gecikmeden hekime görün. Yüzde kayma, konuşmada bozulma ya da bir kolda güçsüzlük birdenbire başlarsa dakikalar önemlidir, 112'yi hemen çağır.

Kendi hayatında

Bir gözlemsel bulguyu okurken sorulacak en verimli soru, iki grubun başka hangi bakımlardan farklı olabileceğidir. Bu hafta bu soruyu bir haber üzerinde soracaksın.

Kapanış

1. Karıştırıcı değişken hem maruziyetle hem sonuçla ilişkili üçüncü bir etkendir; bir ilişkiyi yaratabilir, gizleyebilir ya da büyütüp küçültebilir.
2. Düzeltme yalnız ölçülen karıştırıcıları hesaba katar; ölçülmeyenlerden kalan artık karıştırma, özenli gözlemsel çalışmaları bile yanıltabilir.
3. Hormon tedavisi gözlemsel çalışmada kalbi koruyor görünürken randomize denemede koroner riski artırdı; sağlıklı kullanıcı etkisi bu çelişkinin en çok tartışılan açıklamasıdır.

Beş soru

1. Bir etkenin karıştırıcı olabilmesi için hangi iki şartı birlikte taşıması gerekir?
2. Vitamin takviyesi kullananlarda kalp hastalığı daha az görülüyor. Bu ilişkiyi açıklayabilecek bir karıştırıcı söyle.
3. Hemşirelerin Sağlık Çalışması'nda ve Women's Health Initiative denemesinde koroner kalp hastalığı için bulunan risk oranları neydi?
4. Randomize bir deneyin karıştırıcılar karşısındaki üstünlüğü nedir?
5. Saadet Hanım "Nasıl olur da bu kadar araştırma yanılır?" diye soruyor. Ona ne cevap verirsin?

Yanıtlar

Etken hem incelenen maruziyetle, yani kullanımla, hem de incelenen sonuçla, yani hastalık riskiyle ilişkili olmalıdır. Yalnızca birine bağlı bir etken karıştırıcı olamaz.

Takviye kullananlar genellikle daha sağlık bilinçli insanlardır: daha az sigara içebilir, daha çok hareket edebilir, daha düzenli beslenebilir ve hekime daha sık gidebilirler. Bu özelliklerin her biri kalp hastalığı riskini azaltır; bu yüzden ilişki takviyeden değil, sağlıklı kullanıcı etkisinden kaynaklanabilir.

Gözlemsel çalışmada hormon kullananlarda risk oranı 0,61 bulundu, yani daha düşük risk. Randomize denemede ise 1,29 bulundu, yani daha yüksek risk.

Kura ile kurulan gruplarda, ölçülmüş ya da ölçülmemiş bütün özellikler şansla dengelenir. Araştırmacının aklına gelmeyen bir karıştırıcı bile iki gruba eşit dağılır; bu yüzden gruplar arasındaki fark büyük olasılıkla tedaviden kaynaklanır.

Araştırmalar yanlış ölçüm yapmadı; hormon kullanan kadınlarla kullanmayanlar gerçekten farklı sonuçlar yaşadı. Ama bu iki grup yalnız hormonda değil, başka pek çok bakımdan da farklıydı ve bu farkların hepsi ölçülemedi. Deney, kadınları kura ile ayırarak bu farkları ortadan kaldırınca hormonun kendi etkisi görüldü.

Sonraki derse köprü

Women's Health Initiative'deki koroner risk oranının güven aralığı 1,02'den başlıyordu; yani alt ucu neredeyse "fark yok" çizgisine değiyordu. Böyle bir sonuç istatistiksel olarak anlamlı sayılır, ama bu onun büyük ya da önemli olduğu anlamına mı gelir? Sıradaki derste anlamlı bir sonuç ile önemli bir sonuç arasındaki farkı konuşacağız.