Otoimmünite

Bir an

Perşembe akşamüstü, okul servisinin indirdiği durak. Gülay Hanım dizini kollayarak yavaş yürüyor. Köşeye gelince Gülay duruyor, telefonunu çıkarıyor.

"Seda'nın tahlili e-Nabız'a düşmüş," diyor. "Kontrol randevusu daha haftaya. Bak şuna."

Seda, Gülay'ın yirmi altı yaşındaki kızı. Küçüğü doğduğundan beri yorgun, son birkaç aydır sabahları el bileklerinde sızı var. Aile hekimi bir dizi tahlil istemiş. Ekranda kalın harflerle bir satır: "ANA (IFA): Pozitif, 1/80."

"Seda dün gece bunu aratmış," diyor Gülay. "Karşısına lupus çıkmış. 'Bağışıklık sistemin kendi organlarına saldırıyor' yazıyormuş. Sabaha kadar ağlamış. Sonra bir sayfa daha bulmuş: otoimmün protokol diyeti, otuz günde hastalığı tersine çevir. Yumurtayı, domatesi, biberi bıraktı bile."

Sevgül ekrana bakıyor. "Doktor ne dedi?"

"Daha görmedi ki. Ama Sevgül, bir insanın vücudu kendine neden saldırır? Benim kızımın bağışıklığı mı bozuk?"

Soru

Bağışıklık sistemi normalde kendi dokularına neden saldırmaz, bu koruma hangi koşulda bozulur ve tek bir pozitif ANA sonucu bunun olduğunu gösterir mi?

Nasıl işler

Alerjide bağışıklık sistemi zararsız bir yabancıya, bir besin proteinine ya da poleni, gereğinden sert bir yanıt veriyordu. Bu derste hedef yabancı değil, bedenin kendisi.

Bunu anlamak için kazanılmış bağışıklık dersindeki kilit ve anahtar benzetmesine dönelim. Lenfositlerin her biri, gelişimi sırasında rastgele bir genetik karıştırmayla şekillenen tek bir tür algılayıcıyla donanır. Bu rastgelelik bir güçtür: beden hiç görmediği bir mikroba uyan anahtarı da önceden üretmiş olur. Ama aynı rastgelelik bir risk taşır. Xing ve Hogquist'in derlemesinin anlattığı gibi bu düzenleme işe yarar algılayıcılar kadar işe yaramayan ve bedenin kendi moleküllerine uyan algılayıcılar da üretir.

Bu öğrenmenin ilk durağı göğüs kemiğinin arkasındaki timus bezidir. Xing ve Hogquist'e göre genç T hücreleri burada bir sınavdan geçer. Bedenin kendi parçalarına çok güçlü bağlanan hücreler ya ortadan kaldırılır ya da başka bir yola, düzenleyici T hücresi olmaya yönlendirilir. Buna merkezi tolerans denir.

Sınav kusursuz değildir. Bazı tehlikeli hücreler timustan kaçar. Bu yüzden ikinci bir denetim hattı vardır: timus dışında, bedenin kendi antijeniyle karşılaşan kendine tepkili hücreler ya susturulur ya da yok edilir. Düzenleyici T hücreleri bu hattın bekçileridir. Sakaguchi ve arkadaşlarının derlemesine göre bu hücreler hem kendi antijenlerine karşı tepkisizliği sürdürmekte hem de aşırı bağışıklık yanıtlarını bastırmakta vazgeçilmez bir rol oynar; işlevleri bozulduğunda bağışıklık hastalıkları ortaya çıkar.

Kendi antijenine karşı antikor taşımak, yani otoantikor bulunması, hastalıkla aynı şey değildir. Pek çok sağlıklı insanda düşük düzeyde otoantikor vardır ve hiçbir zaman hastalığa dönüşmez. Hastalık için yanıtın bir dokuya zarar vermesi gerekir.

Hangi doku hedef alınırsa hastalık onun adını alır. İnsülin dersinde konuştuğumuz tip 1 diyabette bağışıklık sistemi pankreasta insülin üreten hücreleri yok eder. Tiroid dersinde adıyla andığımız Hashimoto tiroiditinde hedef tiroid bezidir ve yavaş yavaş hipotiroidiye yol açabilir. Çölyak hastalığında, Lebwohl ve arkadaşlarının Lancet seminerine göre, genetik yatkınlığı olan kişilerde bağışıklık yanıtı buğdaydaki glütenle tetiklenir ve ince bağırsağın emici yüzeyi düzleşir. Romatoid artritte saldırı eklemlerin iç zarına, lupusta ise birden çok organa yönelir: NHS'in lupus sayfası eklem ve kas ağrısını, dinlenmekle geçmeyen yorgunluğu, güneşten sonra burun ve yanaklarda çıkan döküntüyü, ağız yaralarını başlıca belirtiler arasında sayar.

Peki tolerans neden bozulur? Kimse tam olarak bilmiyor. Wang ve arkadaşlarının kapsamlı derlemesi bugünkü anlayışı şöyle özetler: genetik yatkınlık gerekir, ama yetmez; bağışıklık yolaklarını tetikleyen çevresel etkenler de gerekir. Derlemeye göre tek yumurta ikizlerinde, yani genleri neredeyse aynı olan iki insanda, birinde otoimmün hastalık varsa öbüründe de görülme oranı yüzde 12 ile 67 arasında değişir. Genler aynıyken sonucun farklı olması, çevrenin ve rastlantının payını gösterir.

Gülay'ın "bağışıklığı mı bozuk" sorusu da buradan yeniden kurulur: otoimmünite zayıf bir bağışıklık değil, yanlış hedefe yönelmiş bir savunmadır.

Kanıt

Yaygın yanılgılar

Sayılarla

Önce yaygınlık: Conrad ve arkadaşlarının yirmi iki milyon kişilik kayıt çalışmasında on dokuz otoimmün hastalık birlikte nüfusun yüzde 10,2'sini etkiledi; kabaca on kişiden biri. Kadınlarda bu oran yüzde 13,1, erkeklerde yüzde 7,4'tü.

Sonra testin kendisi: Satoh ve arkadaşlarına göre ABD'de on iki yaş üstü nüfusun yüzde 13,8'inde ANA pozitif. Bu kişilerin büyük çoğunluğunda lupus yok. Tan ve arkadaşlarının ölçümünde sağlıklı kişilerin pozitif çıkma oranı, kesme noktası 1/40'tan 1/160'a çıkınca yüzde 31,7'den yüzde 5'e iniyor. Yani aynı kan, laboratuvarın hangi seyreltmede "pozitif" dediğine göre farklı bir cevap verebilir.

Madalyonun öbür yüzü de var. Arbuckle ve arkadaşları, sonradan lupus tanısı alan 130 kişinin 115'inde, yani yüzde 88'inde, tanıdan önce en az bir lupus antikorunun kanda bulunduğunu gösterdi; bu süre 9,4 yıla kadar uzanıyordu. Eşleştirilmiş kontrollerin yüzde 3,8'inde de en az bir antikor vardı. Antikor bazen hastalıktan yıllar önce gelir; ama antikoru olanların çoğu hiç hastalanmaz.

Son olarak diyet: otoimmün protokol diyetinin insanlarda sınandığı çalışmalar 15, 17 ve 9 kişiliktir ve hiçbirinde diyet uygulanmayan bir karşılaştırma grubu yoktur. Dokuz kişilik romatoid artrit pilotunun yazarları McNeill ve arkadaşları da kontrollü denemelere ihtiyaç olduğunu yazıyor. "Otuz günde tersine çevir" vaadinin arkasında bu büyüklükte bir kanıt duruyor.

Herkes için aynı mı?

Hayır. Cinsiyet en belirgin farktır: Conrad ve arkadaşlarının çalışmasında yeni tanıların yaklaşık üçte ikisi kadındı ve Satoh ve arkadaşlarının taramasında ANA pozitifliği kadınlarda neredeyse iki kat sıktı. Klein ve Flanagan'a göre bazı bağışıklık farkları hayat boyu sürerken bazıları yalnız ergenlikle menopoz arasında belirginleşiyor; bu da hem genlerin hem hormonların rol oynadığını düşündürüyor.

Yaş da önemlidir: ANA pozitifliği yaşla artar. NHS lupusun Afrika, Karayip, Asya ya da Çin kökenli kadınlarda daha sık görüldüğünü belirtir.

Yoksulluk da bir değişken. Conrad ve arkadaşlarının verisinde en yoksul bölgelerde yaşayanlarda romatoid artrit en varlıklı bölgelere göre yaklaşık bir buçuk kat, lupus yaklaşık 1,35 kat daha sık tanı aldı. Bir otoimmün hastalığı olanda ikincisi de daha sık görülür: çocukken tip 1 diyabet tanısı alanlarda yeni çölyak tanısı genel nüfusa göre yaklaşık 28 kat sık konuldu. Gebelik düşünen ve lupus tanısı olan bir kadın için NHS, gebelikten önce hekimle riskleri ve ilaçları konuşmayı öneriyor.

Ne zaman hekime?

Romatoloji kapısını gerekirse aile hekimi açar; hangi testlerin isteneceği de onun değerlendirmesidir. Sende de birkaç haftadan uzun süren eklem şişliği, sabah kalkınca yarım saatten uzun süren eklem tutukluğu, dinlenmekle geçmeyen yorgunluk, güneşe çıktıktan sonra yüzde beliren döküntü, tekrarlayan ağız yaraları ya da soğukta parmaklarda beyazlayıp morararak renk değiştirme varsa bunları randevuda tek tek söyle. NHS'e göre kireçlenmedeki sabah tutukluğu genellikle yarım saatte geçer, romatoid artritte daha uzun sürer.

Bazı otoimmün hastalıklar ise sinsi değil, hızlı başlar. Tip 1 diyabet tanısı konmamış birinde, özellikle bir çocukta, genellikle bir gün içinde, bazen daha da hızlı, dinmeyen bir susuzluk ve sürekli tuvalete koşma başlar, buna kusma, karın ağrısı, derin ve hızlı soluma, ağızda oje çıkarıcıyı andıran meyvemsi bir koku ve giderek artan uyku hâli eklenirse, insülin dersinde adını andığımız ketoasidoz düşünülür. NHS bu tablonun hayatı tehdit edebileceğini, kişinin acile kendisi araba kullanarak gitmemesini yazıyor: 112'yi ara ya da birinin seni götürmesini iste.

Kendi hayatında

Bir laboratuvar kâğıdında "pozitif" ya da yıldızla işaretlenmiş bir satır gördüğünde, kalbin hızlanmadan önce üç şeyi ayır. Birincisi, bu test neyi ölçüyor: bir hastalığı mı, yoksa hastalıkla ilişkili olabilen bir işareti mi? ANA bir işarettir. İkincisi, sağlıklı insanlarda bu sonuç ne sıklıkta çıkıyor? Üçüncüsü, sonuç hangi belirtiyle birlikte anlam kazanıyor? Belirtisiz bir sonuç ile belirtilerle örtüşen bir sonuç aynı ağırlıkta değildir. İnternette okuduğun hastalık sayfası genellikle hastalığı olan insanları anlatır; senin gibi sonucu pozitif çıkıp hasta olmayan milyonları anlatmaz.

Kapanış

1. Lenfositlerin algılayıcıları rastgele kurulduğu için bedenin kendi moleküllerine uyanlar da doğar; öz-tolerans bunları timusta eler, düzenleyici T hücreleriyle timus dışında da susturur.
2. Otoimmünite bu toleransın bozulmasıdır ve hedef dokuya göre farklı hastalıklar doğurur: tip 1 diyabette pankreas, Hashimoto'da tiroid, çölyakta ince bağırsak, romatoid artritte eklemler, lupusta birden çok organ.
3. Otoantikor taşımak hastalıkla aynı şey değildir: sağlıklı insanların önemli bir kısmında ANA pozitif çıkar ve test yalnız belirtiler ve muayeneyle birlikte anlam taşır; otoimmün protokol diyeti ise yalnız küçük, kontrolsüz çalışmalarda denenmiştir.

Beş soru

1. Lenfosit algılayıcılarının rastgele kurulması hem bir güç hem bir risk; ikisini de açıkla.
2. Timusta merkezi tolerans nasıl işler ve timustan kaçan kendine tepkili hücreler nasıl denetlenir?
3. Otoantikor bulunması ile otoimmün hastalık arasındaki fark nedir? Tan ve arkadaşlarının ölçümü bu farkı nasıl gösteriyor?
4. Tek yumurta ikizlerindeki yüzde 12 ile 67 arasındaki uyum oranı, otoimmün hastalıkların nedeni hakkında ne söyler?
5. Çölyakta glütensiz diyet işe yarıyorken Abbott ve arkadaşlarının Hashimoto çalışması otoimmün protokol diyeti hakkında neden bir sonuca varmamıza izin vermiyor?

Yanıtlar

Rastgelelik, hiç görülmemiş mikroplara uyan algılayıcıları önceden hazırlar; ama bedenin kendi moleküllerine uyanları da üretir ve bunlar denetlenmezse dokuya saldırır.

Genç T hücreleri timusta bedenin kendi parçalarıyla sınanır; çok güçlü bağlananlar ortadan kaldırılır ya da düzenleyici T hücresine dönüştürülür. Kaçanları timus dışında düzenleyici T hücreleri ve başka düzenekler susturur.

Otoantikor, bedenin kendi antijenine bağlanan antikordur; hastalık ise bu yanıtın dokuda hasar yapmasıdır. Tan ve arkadaşlarının çalışmasında sağlıklı kişilerin yüzde 13,3'ü 1/80'de, yüzde 31,7'si 1/40'ta ANA pozitif çıktı.

Genleri neredeyse aynı iki insandan birinde hastalık varken öbüründe çoğu kez yoktur. Genetik yatkınlık gerekli ama yeterli değildir; çevre ve rastlantı da rol oynar.

Çölyakta bağışıklık yanıtını başlatan molekül glüten olarak bilinir, bu yüzden onu çıkarmak yanıtı keser. Abbott ve arkadaşlarının çalışmasında kontrol grubu yoktu, katılımcı on yediydi ve tiroid testleri ile antikorlar değişmedi; düzelen yaşam kalitesinin kaynağı ayrılamıyor.

Sonraki derse köprü

Conrad ve arkadaşlarının verisinde yeni çölyak tanısı oranı yaklaşık yirmi yılda iki katını aştı; bir nüfusun genleri bu kadar kısa sürede değişmez. Bir açıklama, çocukluğumuzda mikroplarla karşılaşma biçimimizin değiştiğini ve bağışıklık sisteminin dengesini bu karşılaşmalar sırasında öğrendiğini öne sürüyor. Bu fikir yıllar içinde biçim değiştirdi ve sık sık yanlış bir sonuca çekildi. Sıradaki derste hijyen fikrinin bugün neyi savunduğunu, neyi savunmadığını ve "eski dostlar" denen mikropların bu hikâyedeki yerini konuşacağız.