Böbreğin hormonları

Bir an

Pazar öğleden sonrası, mahallenin küçük parkı. Erol torunu Çınar'ı salıncakta itiyor, bir eliyle de cebinden çıkardığı katlanmış prospektüsü açmaya çalışıyor. Yanındaki bankta Berk oturuyor.

"Perşembe Dr. Aylin'e gittim," diyor Erol. "Tansiyon ilacımı uzattı, bir de şunu söyledi: bu ilaç aynı zamanda böbreğini de korur. Ben tansiyon için içiyorum sanıyordum. Tansiyon hapı böbreği nasıl korur? Kâğıtta da bir sürü uzun kelime var: anjiyotensin, dönüştürücü enzim, inhibitör."

Berk'in aklı başka yerde. Dün gece yurtta bisiklet yarışçılarının yıllarca kullandığı bir doping maddesini anlatan bir belgesel izlemiş. Belgeselde bir doktor şöyle demişti: "Bu madde aslında böbreğin kendi yaptığı bir hormon. Biz sadece fazlasını veriyorduk."

"Amca," diyor Berk, "böbrek hormon mu yapıyor? Ben onu yalnız süzgeç sanıyordum."

İki soru aynı organın kapısında buluşuyor: tansiyonu ayarlayan, kanı çoğaltan bir süzgeç olur mu?

Soru

Böbrek süzmenin ötesinde hangi hormonal işleri yapar; kan basıncı, kan yapımı ve D vitamini bu işlere nasıl bağlıdır ve böbrek hastalandığında bu işlerin bozulması nasıl hissedilir?

Nasıl işler

Şimdiye kadar böbreği süzgeç olarak konuştuk: nefronlar süzer, GFR bu süzmenin hızını anlatır, ADH suyun ne kadarının geri alınacağını söyler, idrar bu kararların kaydını tutar, sodyum dengesi de kan basıncına bağlanır. Madalyonun öbür yüzü şu: böbrek yalnız hormonların hedefi değil, kendisi de hormon salgılar. Üç işi var ve üçü de böbreğin kan akışını ve oksijeni sürekli izlemesinden doğar.

Bir termostat gibi: oda soğuyunca kombi yanar; böbrek, kendisine gelen basıncın düştüğünü algılayınca reninle zinciri başlatır. Basınç yerine gelince renin azalır. Hormonlar dersinde konuştuğumuz negatif geri bildirimin tipik bir örneğidir. Kanamada ya da ağır sıvı kaybında bu sistem hayat kurtarır; gerekmediği hâlde fazla çalıştığında ise kan basıncı yüksek kalır.

Erol'un prospektüsündeki kelimeler bu zincirden geliyor. İki büyük ilaç grubu RAAS'ı farklı yerden keser. Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri (ACE inhibitörleri; ACE inhibitors), anjiyotensin II'nin yapıldığı basamağı yavaşlatır. Anjiyotensin reseptör blokerleri (ARB; angiotensin receptor blockers) ise anjiyotensin II yapılsa bile onun bağlanacağı reseptörü tutar. İkisi de tansiyonu düşürür; anjiyotensin II'nin böbreğin süzme birimlerindeki basıncı da etkilediği düşünülür. Uluslararası böbrek kılavuzu, diyabeti, yüksek tansiyonu ve idrarında albümin kaçağı olan kişilerde bu ilaçların böbrek hastalığının ilerlemesini tansiyon etkisinden bağımsız olarak yavaşlattığını yazıyor. Aynı kılavuz bir sınır da çiziyor: tansiyonu yüksek ama idrarında albümin kaçağı olmayan diyabetlilerde bu ilaçların böbrek koruyucu bir etkisi kanıtlanmış değil. Erol'un hangi grupta olduğunu tahlillerine bakan hekimi bilir.

Böbrek burada oksijen sensörüdür: yükseğe çıktığında, kan kaybettiğinde ya da hemoglobin düştüğünde eritropoetin salgısını artırır. Heuberger ve arkadaşlarının 2013 derlemesine göre oksijen azlığıyla tetiklenen eritropoetin artışından sonra alyuvar düzeyindeki yükselme 60 ile 70 saat içinde görülür. Bu yüzden eritropoetin anlık değil, günler içinde işleyen bir ayardır.

2019 Nobel Fizyoloji ya da Tıp Ödülü, William G. Kaelin Jr., Sir Peter J. Ratcliffe ve Gregg L. Semenza'ya hücrelerin oksijen düzeyini nasıl algılayıp ona uyum sağladığını keşfettikleri için verildi. Nobel Kurulu'nun duyurusu bu keşiflerin bir ucunu tam da eritropoetin genine bağlıyor ve kronik böbrek yetmezliği olan hastaların eritropoetin üretimi azaldığı için çoğu zaman ağır kansızlık yaşadığını yazıyor.

Kansızlık, hemoglobin dersinde konuştuğumuz oksijen taşıyıcısının azalmasıdır; yavaş geliştiğinde insanlar onu yaşa ya da yorgunluğa bağlar. Eritropoetinin laboratuvarda üretilmiş biçimi bu kansızlığı tedavi etmek için geliştirildi. Berk'in belgeselindeki madde de oydu.

Kalsiyum ve kemik dersinde D vitamininin önce karaciğerde, sonra böbrekte dönüştüğünü görmüştük. D vitamini düzeyi testi birinci adımın ürününü, yani depoyu ölçer; kalsitriol ise böbrekteki ikinci adımın ürünüdür. Böbrek dokusu azaldıkça bu son adım zayıflar. Depo dolu olsa bile etkin hormon azalabilir; bağırsak daha az kalsiyum emer, paratiroid bezleri bunu telafi etmek için daha çok çalışır, ilerleyen hastalıkta süzülemeyen fosfat kanda birikir. Kılavuzlar bu tabloya kronik böbrek hastalığının mineral ve kemik bozukluğu adını verir: kalsiyum, fosfat ve paratiroid hormonundaki sapmalarla kemiğin yapısındaki değişiklikler birlikte ele alınır.

Kanıt

Aynı grubun 2013 derlemesi (Erythropoietin doping in cycling: lack of evidence for efficacy and a negative risk-benefit, British Journal of Clinical Pharmacology) hastalardaki pıhtı olaylarını kanın koyulaşmasına, kan basıncı artışına ve pıhtılaşmanın hızlanmasına bağlıyor; sporda kullanımı tıbbi kötü uygulama sayıyor.

Yaygın yanılgılar

Sayılarla

Stauffer ve Fan, ABD'nin ulusal taramasında yetişkinlerin yüzde 14,0'ında kronik böbrek hastalığı buldu. Kansızlığı kadınlarda desilitrede 12 gram ve altı, erkeklerde 13 gram ve altı hemoglobin diye tanımladılar. Kansızlık böbrek hastalarında yüzde 15,4, genel nüfusta yüzde 7,6 sıklıktaydı; erken evrede yüzde 8,4 iken en ileri evrede yüzde 53,4'e çıktı. Çalışmayı bir ilaç firması finanse etti.

Doping denemesinde Heuberger ve arkadaşları 48 bisikletçiyi ikiye ayırdı. Eritropoetin grubunda hemoglobin litrede 9,6 milimol, plasebo grubunda 9,0 milimoldü; en yüksek oksijen tüketimi kilogram başına dakikada 60,1 ve 57,4 mililitre. Dağ yarışında ise süreler 1 saat 40 dakika 32 saniye ve 1 saat 40 dakika 15 saniyeydi: eritropoetin grubu ortalamada 17 saniye geride, fark anlamlı değil.

Palmer ve arkadaşları 10.452 hastalık 27 denemeyi birleştirdi. Natale ve arkadaşlarının derlemesinde 109 deneme ve 28.341 katılımcı vardı; plaseboyla karşılaştırıldığında ACE inhibitörlerinde böbrek yetmezliği riski göreli olarak yaklaşık beşte iki daha düşük göründü. Bu göreli bir farktır ve kanıtın kesinliği düşüktür; mutlak fark başlangıç riskine bağlıdır.

Levin ve arkadaşlarının 1.814 hastasında böbrek işlevi en iyi olanlarda kalsitriol düşüklüğü yüzde 13, eGFR'si 1,73 metrekarede dakikada 30 mililitrenin altında olanlarda yüzde 60'ın üzerindeydi.

Herkes için aynı mı?

Hayır. Böbreğin hormonal işleri yaşla azalan böbrek dokusuna bağlıdır. Levin ve arkadaşlarının çalışmasında diyabet kalsitriol düşüklüğünü öngören etkenlerden biriydi; Erol gibi uzun süredir diyabetli biri için bu üç iş izlenmesi gereken konulardır, ama hangisinin bozulduğunu yalnız tahliller gösterir.

Gebelik ayrı bir başlıktır. Bullo ve arkadaşlarının 2012'de yayımladığı olgu derlemesi, gebelikte ACE inhibitörlerine ya da ARB'lere maruz kalan bebeklerde böbrek yetmezliği dahil ağır sorunlar bildiriyor. Bu ilaçları kullanıp gebelik düşünen bir kadın bunu önceden hekimiyle konuşmalıdır.

Kansızlık eşiği cinsiyete göre değişir. Erişim de farklıdır: Stauffer ve Fan'ın çalışmada kansızlığı olan böbrek hastalarının yalnız yüzde 22,8'i son üç ayda kansızlık için tedavi gördüğünü söyledi.

Ne zaman hekime?

Şeker, tansiyon ya da böbrek nedeniyle izleniyorsan yıllık kontrolde kreatinin, eGFR ve idrarda albümin satırlarına da bakılıp bakılmadığını sor. RAAS'ı etkileyen bir ilaca yeni başladıysan ya da dozun değiştiyse, kılavuzun önerdiği iki ile dört haftalık kreatinin ve potasyum kontrolünü atlama. Ayağa kalkarken başın dönüyor, gözlerin kararıyor ya da bayılacak gibi oluyorsan tansiyonun fazla düşmüş olabilir; ilacı kendi başına bırakmadan, hekimine bunu ölçümlerinle birlikte anlat. Haftalardır merdivende eskisinden erken duruyor, dinlenmeyle geçmeyen bir yorgunluk yaşıyorsan hemoglobine baktır. Spor için eritropoetin ya da kan artırıcı bir madde kullanan biri bunu hekiminden saklamamalı; hemoglobin ve kan basıncı ölçülmeden pıhtı riski görünmez.

Kendi hayatında

Erol'un sorusu sık rastlanan bir durumu gösteriyor: aynı ilaç birden fazla iş görebilir. "Bu ilacı neden içiyorum?" sorusunun cevabı bazen "tansiyon için", bazen "tansiyon ve böbrek için" olur. Cevabı bilmek, tansiyonun düzeldiği bir gün ilacı bırakma çekiminden seni korur.

Berk'in belgeseli başka bir şey öğretiyor: vücudun kendi ürettiği bir madde, dışarıdan fazlası verilince zararsız olmaz. Önemli olan kimde ve hangi düzeyde kullanıldığıdır.

Kapanış

1. Böbrek yalnız süzgeç değildir: renin salgılayarak RAAS'ı başlatır ve kan basıncını ayarlar, oksijen azlığını algılayıp eritropoetin üretir ve D vitaminini etkin hormon olan kalsitriole dönüştürür.
2. RAAS'ı etkileyen iki ilaç grubu, ACE inhibitörleri ve ARB'ler, tansiyonu düşürür; diyabeti, yüksek tansiyonu ve idrarda albümin kaçağı olanlarda böbreği korumaya da yardım edebilir, ama kanıtın kesinliği düşük ve bu koruma albümin kaçağı olmayanlarda gösterilmiş değil.
3. Böbrek hastalığında eritropoetin ve kalsitriol azalır, kansızlık ve mineral-kemik bozukluğu sessizce gelişebilir; dışarıdan verilen eritropoetin ise kanı koyulaştırır ve sporcuda yarış performansını artırdığı bile gösterilemedi.

Beş soru

1. RAAS'ı hangi üç uyaran başlatır ve zincirin sonunda kan basıncı neden yükselir?
2. KDIGO kılavuzu RAAS'ı etkileyen ilaçların böbrek koruyucu etkisini hangi hasta grubu için öneriyor, hangi grup için kanıtlanmış saymıyor?
3. Böbrek hastalığında kansızlık neden gelişir ve Stauffer ile Fan'ın verisinde evre ilerledikçe sıklığı nasıl değişti?
4. Heuberger ve arkadaşlarının 2017 denemesinde laboratuvar testleriyle dağ yarışı neden farklı sonuç verdi ve bu, doping iddiaları için ne söylüyor?
5. Levin ve arkadaşlarının çalışmasında 25-hidroksi D vitamini ile kalsitriol neden farklı davrandı?

Yanıtlar

Böbreğe gelen kan akımının azalması, nefron kanalının ilerisine ulaşan tuzun azalması ve sempatik uyarı renini başlatır. Anjiyotensin II damarları daraltır, aldosteron sodyum ve su tutturur; damar direnci ve kan hacmi artınca basınç yükselir.

Diyabeti, yüksek tansiyonu ve idrarda albümin kaçağı olan kişilerde ACE inhibitörü ya da ARB başlanmasını güçlü öneri olarak veriyor. Tansiyonu yüksek ama albümin kaçağı olmayan diyabetlilerde böbrek koruyucu etki kanıtlanmış değil; orada başka tansiyon ilaçları da benzer işe yarayabilir.

Eritropoetini yapan hücreler böbrektedir; böbrek dokusu azaldıkça üretim düşer ve kemik iliğine giden "daha çok alyuvar yap" mesajı zayıflar. Stauffer ve Fan'ın verisinde kansızlık en erken evrede yüzde 8,4, en ileri evrede yüzde 53,4 sıklıktaydı.

Eritropoetin hemoglobini ve en yüksek eforu ölçen laboratuvar testini artırdı; uzun efor testinde ve dağ yarışında ise fark çıkmadı. Vekil ölçüdeki artış, gerçek sonuçtaki artış demek değildir.

25-hidroksi D vitamini karaciğerdeki ilk dönüşümün ürünüdür ve depoyu gösterir; kalsitriol ise böbrekteki ikinci dönüşümle yapılır. Böbrek işlevi azaldıkça kalsitriol düşüklüğü sıklaştı, depo biçimi düzeyler arasında anlamlı fark göstermedi.

Sonraki derse köprü

Eritropoetin kemik iliğine "daha çok alyuvar yap" diyor; peki o alyuvarlar hangi sıvının içinde yüzüyor, yanlarında başka hangi hücreler taşınıyor? Sıradaki modül kanın bileşenleri ile açılıyor: plazma ve kan hücrelerinin her biri ne iş görür, biri azalınca vücutta ne değişir?