Kortizol ve stres ekseni

Bir an

Pazartesi sabahı, Ankaray'ın Kızılay'a giden vagonu. Defne kapının yanında, tutamağa asılı; yanında aynı şirketin test ekibinden Tuğçe var. Tuğçe otuz bir yaşında, üç aydır iki projenin teslimini birden taşıyor. Pazar gecesi bilgisayarı kapattığında saat bir buçukmuş. Sabahları kalkamıyor, öğleden sonra ekrana bakarken gözleri kayıyor, akşam yatağa girince bu kez uyku gelmiyor.

"Sonunda adını buldum," diyor ve telefonunu uzatıyor. Ekranda "fonksiyonel tıp" yazan sakin renkli bir sayfa: "Sürekli yorgun musun? Sabahları kalkamıyor, kafeinsiz duramıyor musun? Böbrek üstü bezlerin tükenmiş olabilir. Adrenal yorgunluk modern çalışanın gizli salgını." Sayfanın altında bir paket: evde dört kez tükürük örneği alınan bir kortizol testi, sonuçlara göre hazırlanan "kişisel rapor" ve üç aylık "adrenal destek" kapsülü.

"Doktora gitsem 'stres' deyip geçecek," diyor Tuğçe. "Burada en azından ölçüyorlar. Kortizolüm bitmişse bunu bir sayıyla görmek istiyorum."

Defne kapsülün içindekiler listesine bakıyor: "bitki karışımı", "hayvansal böbrek üstü bezi özütü", "vitaminler". Tuğçe'nin yorgunluğu gerçek; bunu son haftalardaki kısa cevaplarından biliyor. Ama aklına bir soru takılıyor: Kortizol gerçekten bir depo gibi bitebilir mi? Bir tükürük testi bunu gösterebilir mi?

Soru

Stres karşısında kortizolü yöneten eksen nasıl çalışır ve uzun süren stresin böbrek üstü bezlerini "tükettiği" fikri, yani adrenal yorgunluk, ölçümlerle sınandığında ayakta kalıyor mu?

Nasıl işler

Tiroid dersinde hipofizin bir hedef bezi uzaktan nasıl yönettiğini, yukarıdan gelen bir uyarının aşağıda bir bezi çalıştırdığını ve bezin ürününün yukarıyı frenlediğini konuştuk. Kortizolün yolu da aynı mimariye sahiptir, yalnız hedef bez başkadır ve döngüye bir yeni giriş eklenir: beynin tehlike algısı.

Smith ve Vale'nin 2006 tarihli derlemesi bu zincirin stres yanıtındaki yerini anlatıyor ve iki şeyi vurguluyor. Birincisi, salınan hormon yukarıdaki halkaları baskılar; yanıtın büyüklüğünü ve süresini bu geri frenleme belirler. İkincisi, hipotalamus yalnız kandan gelen bilgiyi değil, beynin duygu ve uyanıklıkla ilgili bölgelerinden gelen sinyalleri de toplar. Bu yüzden bir teslim gecesi de ekseni harekete geçirebilir.

Kortizolün işlevini Tuğçe'nin sabahına çevirelim. Kaur ve arkadaşlarının bölümüne göre kortizol kanda şekerin hazır bulunmasını ayarlar, proteinin ve yağın yıkımını etkiler; açlıkta ve zor anda beyne giden yakıtın kesilmemesine katkıda bulunur. Sapolsky ve arkadaşlarının 2000 tarihli derlemesi kortizol benzeri hormonların stres sırasındaki etkilerini dört başlıkta toplar: bazıları yanıtın düzgün işlemesine izin verir, bazıları yanıtı güçlendirir, bazıları yanıtı bastırıp aşırıya kaçmasını engeller, bazıları da bedeni bir sonraki zorluğa hazırlar. Yani akut stres yanıtı bir arıza değildir. Ani bir tehlikede şekerin, tansiyonun ve dikkatin yükselmesi uyum sağlayan bir tepkidir; eksen tehlike geçtikten sonra kendi frenine basar.

Kortizolün bir de günlük takvimi var. Sabah uyanmaya yakın yükselir, gün boyunca yavaş yavaş iner, gece yarısına doğru en düşük noktasına gelir. Uyandıktan sonraki ilk yarım saat ile kırk beş dakika arasında belirgin bir sıçrama daha görülür; buna kortizol uyanış yanıtı denir. Dolayısıyla "kortizolüm düşük" demek, saati söylemeden anlamsızdır.

Bu iddiayı gerçek bir hastalıkla karıştırmamak gerekir. Böbrek üstü bezleri gerçekten de yeterince kortizol üretemeyebilir; buna adrenal yetmezlik denir. Bezin kendisinin hasar gördüğü biçimine birincil adrenal yetmezlik ya da Addison hastalığı adı verilir. Bu tablo kan testleriyle ve bezi uyaran bir testle doğrulanan, ömür boyu hormon yerine koyma tedavisi gerektiren ve tedavisiz kalırsa hayatı tehdit edebilen bir hastalıktır. Adrenal yorgunluk ise bu hastalığın "hafif, testlere yansımayan" bir biçimi olarak sunulur; ama testlere yansımayan bir eksiklik, testle doğrulanamaz da.

Kanıt

Yaygın yanılgılar

Sayılarla

Debono ve arkadaşlarının 2009'da ölçtüğü 33 sağlıklı gönüllüde kortizol eğrisinin zirvesi sabah sekiz buçuk civarına, en düşük noktası gece yarısını yaklaşık on sekiz dakika geçeye denk geldi. Uzman uzlaşı raporuna göre uyanıştan sonraki ilk 30 ila 45 dakikada ayrıca belirgin bir yükseliş olur. Bir günün içinde bu kadar oynayan bir hormonu tek bir rakamla "bitti" diye tarif etmek zordur.

Cadegiani ve Kater 3.470 makale taradı, ölçütlerine uyan 58 çalışma buldu: 33'ü sağlıklı insanlarda, 25'i yakınması olan insanlarda yapılmıştı. En sık kullanılan testler uyanış anındaki kortizol (29 çalışma), kortizol uyanış yanıtı (27 çalışma) ve tükürükte gün içi kortizol ritmiydi (26 çalışma); yani Tuğçe'nin sepetindeki test türü derlemede tekrar tekrar denenmişti. Sonuç bir yönde toplanmadı.

Takviyelerde: Akturk ve arkadaşlarının on iki ürününün on ikisinde tiroid hormonu ölçüldü, yüzde 42'sinde bir steroid öncülü, yüzde 25'inde sentetik bir kortizol benzeri ilaç, yüzde 8'inde kortizolün kendisi vardı. Son olarak ortak kılavuz, nüfusun en az yüzde birinin uzun süreli steroid tedavisi kullandığını ve bu insanların ilacı birden bırakmaları durumunda böbrek üstü yetmezliği riski taşıdığını yazıyor.

Herkes için aynı mı?

Hayır. Gece vardiyasında çalışan bir hemşirenin uyku saati başkalarınınkine benzemez; onun sabah dokuz örneği, gündüz çalışan birininkiyle aynı biçimde okunamayabilir. Gebelik ayrı bir durumdur: Bornstein ve arkadaşlarının kılavuzu açıklanamayan, geçmeyen bulantı, yorgunluk ve düşük tansiyonu olan gebelerde gerçek yetmezliğin düşünülmesini ayrıca öneriyor. Astım, romatizmal hastalık ya da cilt hastalığı için uzun süre steroid ilacı alan biri, takviye satın alan sağlıklı birinden çok farklı bir konumdadır: Onun ekseni ilaçla zaten baskılanmış olabilir ve ilacı azaltma kararı yalnız hekimiyle birlikte verilir. Sosyoekonomik fark da var: güvencesiz işte ya da bakım yükü altında olan birinin stresi bir kapsülle değil, çalışma koşullarıyla ilgilidir; tükenmişliği bireyin bezine yüklemek sorunu işyerinden alıp bedene taşır.

Ne zaman hekime?

Tuğçe'nin yaşadığı tükenmişlik, Dünya Sağlık Örgütü'nün tanımıyla bir iş olgusu; tıbbi bir hastalık değil. Ama aynı yorgunluğun arkasında başka bir şey de olabilir ve bunu ancak bir muayene ayırır. Aylardır süren yorgunluğa iştahsızlık, istemeden kilo kaybı, karın ağrısı ve derinin bazı bölgelerinin çevresinden koyulaşması eşlik ediyorsa, aile hekimine götürmen gereken bir tablo bu: NHS sayfası bunları Addison hastalığının belirtileri arasında sayıyor. Uyku çok bozulduysa, hiçbir şeyden keyif alamıyorsan ya da kendine zarar verme düşüncesi aklından geçiyorsa yorgunluğun ruhsal yanı için de destek iste. Daha önce steroid ilacı kullanan ya da Addison tanısı almış birinde ise durum acildir: kalp hızlı atıyorsa, ayağa kalkınca baş fena dönüyorsa, kusma ile şiddetli karın ya da yan ağrısı başladıysa, kişi nöbet geçirir ya da bilincini yitirirse bu bir adrenal kriz olabilir. NHS böyle bir durumda, acil iğne yapılmış olsa bile ambulans çağrılmasını istiyor; Türkiye'de bunun numarası 112. Steroid ilacını da kendi kararınla kesme.

Kendi hayatında

Tükenmişlik, kortizolden önce bir iş yükü sorusudur. Tuğçe'nin paket için ayıracağı para ve dikkat önce iki yere gidebilir: aile hekimiyle bir görüşmeye ve iş yükünün yöneticiyle konuşulmasına. Aile hekimi yorgunluğun kansızlık, tiroid, uyku apnesi ya da depresyon gibi ölçülebilir nedenlerini ayırabilir; böbrek üstü bezinden gerçekten şüphelenirse sabah kanında kortizol ve ACTH bakar, gerekirse endokrinoloji uzmanına yönlendirir. Hem testi hem çaresini aynı şirket satıyorsa şu soruyu sor: Bu test hangi sonucu verirse bana "kapsüle ihtiyacın yok" diyecek? Böyle bir sonuç yoksa test bir tanı aracı değil, satış hunisinin ilk basamağıdır.

Kapanış

1. HPA ekseni hipotalamustan hipofize, oradan böbrek üstü bezlerine uzanan üç basamaklı bir zincirdir; kortizol gün içi bir ritimle (sabah zirve, gece yarısı dip) ve stres anında salınır. Akut stres yanıtı bir arıza değil, uyum sağlayan bir tepkidir.
2. Adrenal yorgunluk bir tanı değildir: Sistematik derleme, iddiayı sınamak için kullanılan kortizol testlerinin çelişkili sonuçlar verdiğini ve iddianın dayanaksız olduğunu gösterdi; Endokrin Derneği de bu görüştedir. Tükenmişlik ise Dünya Sağlık Örgütü'ne göre tıbbi bir hastalık değil, bir iş olgusudur.
3. Gerçek adrenal yetmezlik (Addison hastalığı) ayrı ve tehlikeli bir hastalıktır, kan testleriyle tanınır. "Adrenal destek" takviyelerinde etikette yazmayan tiroid ve steroid hormonları bulunabilir; steroid ilaçlarının birden bırakılması da adrenal krize yol açabilir.

Beş soru

1. HPA ekseninin üç basamağı nedir ve kortizol bu zinciri nasıl kapatır?
2. Debono ve arkadaşlarının sağlıklı gönüllülerinde kortizol günün hangi saatlerinde zirve ve dip yaptı ve bu, tek bir ölçümün yorumunu nasıl etkiler?
3. Cadegiani ve Kater'in derlemesine giren çalışmalar hangi testleri kullandı ve neden bir "yorgunluk imzası" çıkmadı?
4. Akturk ve arkadaşlarının ölçtüğü takviyelerde ne bulundu ve bu bulgu, Endokrin Derneği'nin uyarısıyla nasıl birleşiyor?
5. Addison hastalığını adrenal yorgunluk iddiasından ayıran nedir?

Yanıtlar

Hipotalamus kortikotropin salgılatıcı hormonu bırakır, bu hormon hipofizden ACTH salgılanmasını sağlar, ACTH da böbrek üstü bezlerinin kabuğundan kortizol salınmasını uyarır. Yükselen kortizol de hipotalamus ve hipofizi frenler.

Zirve sabah sekiz buçuk civarında, en düşük nokta gece yarısını biraz geçe görüldü; uyanışın hemen ardından da ayrı bir yükseliş olur. Bu yüzden saati ve uyanış zamanını bilmeden tek bir kortizol değerini "yüksek" ya da "düşük" diye okumak yanıltır.

En sık uyanış anındaki kortizol, kortizol uyanış yanıtı ve tükürükte gün içi ritim kullanıldı. Çalışmalar yorgun ve yorgun olmayan insanlar arasında birbirine ters yönde sonuçlar verdi; desenler çok farklıydı, yorgunluk zayıf ölçülmüştü ve bazı ölçüm yöntemleri endokrinologlarca benimsenmemişti.

On iki ürünün hepsinde tiroid hormonu, çoğunda en az bir steroid hormonu, dörtte birinde sentetik bir kortizol benzeri ilaç vardı. Endokrin Derneği gerekmediği hâlde alınan böbrek üstü hormonunun bezleri susturabileceğini ve bırakıldığında bezlerin aylarca toparlanamayabileceğini yazıyor; etikette görünmeyen hormon bu riski gizler.

Addison hastalığında böbrek üstü bezi gerçekten yeterli kortizol üretemez; bu kan testleriyle gösterilir, ömür boyu tedavi ister ve krize dönüşürse hayatı tehdit eder. Adrenal yorgunluk ise ölçümlerde tutarlı bir iz bırakmayan, endokrinoloji derneklerinin tanımadığı bir açıklamadır.

Sonraki derse köprü

Kortizol, steroid adı verilen bir hormon ailesinin üyesi. Akturk ve arkadaşlarının takviyelerde aradığı maddelerin listesine bakarsan, kortizolün yanında aynı ailenin üreme bezleriyle ilişkili akrabalarını da görürsün. Sıradaki derste bu ailenin öteki koluna, yumurtalıklarla testislerin yönettiği cinsiyet hormonları grubuna geçiyoruz: ergenlikte açılan, doğurganlık yıllarında ritim tutan, orta yaşta değişen bir eksen. Orada da tanıdık bir soru bekliyor: Bir hormonun yaşla düşmesi, onun dışarıdan yerine konması gerektiğini mi gösterir?