Mikrobiyota

Bir an

Cumartesi öğleden sonra, Ankara. Yasemin dizüstü bilgisayarını salondaki sehpaya koyup Defne'ye çeviriyor. Ekranda bir şirketin tanıtım sayfası var: evde dışkı örneği alınacak küçük bir kit, kargoyla laboratuvara gönderiliyor, üç hafta sonra telefona kişisel bir rapor geliyor.

Yasemin sayfadaki örnek raporu açıyor. İlk sayfasında yarım daire biçiminde bir gösterge, ibre kırmızı bölgede: "Bakteri çeşitliliğiniz: düşük." Altında renkli çubuklar, her birinin yanında bir bakteri adı ve "ideal aralığın altında" ya da "üstünde" yazısı. Son sayfada öneriler: lifli besinler, fermente gıdalar ve şirketin kendi ürettiği üç aylık bir kapsül paketi, "çeşitliliğinizi geri kazanmanız için".

"Geçen bahar diş apsesi için antibiyotik kullanmıştım," diyor Yasemin. "Ondan beri midem eskisi gibi değil gibi geliyor. Belki bağırsağımdaki dengeyi bozmuşumdur. Bu test en azından neyin eksik olduğunu söyler."

Defne raporun ikinci sayfasındaki çubuklara bakıyor. "İdeal aralık," diyor. "Kimin ideali? Bunu nereden biliyorlar?" Sonra Yasemin'in iş dilinden soruyor: "Aynı dışkıyı iki ayrı kutuya koyup iki kez göndersen, iki aynı rapor gelir mi?"

Yasemin gülmüyor; veriyle uğraşan biri olarak bu sorunun ağırlığını biliyor.

Soru

Bağırsağımızdaki mikroplar hakkında bugün sağlam olarak ne biliyoruz, neyi henüz bilmiyoruz ve evde yapılan bir mikrobiyom testi bu ikisinin hangisine dayanıyor?

Nasıl işler

Bağırsak dersinde besinin büyük kısmının ince bağırsakta emildiğini, sindirilemeyen bir kısmın, özellikle diyet lifinin, kalın bağırsağa ulaştığını konuştuk. Hikâye orada bitmiyor. Kalın bağırsak, o lifi bekleyen kalabalık bir topluluğun yaşadığı yerdir.

Mikrobiyotanın bilinen işlerinden birincisi, bizim enzimlerimizin parçalayamadığı lifi parçalamaktır. Kalın bağırsaktaki bakteriler lifi oksijensiz ortamda mayalar, yani fermente eder. Bu işten gaz ve bazı küçük moleküller çıkar.

Bu moleküller yalnız bağırsak hücrelerini beslemekle kalmaz; bir kısmı kana geçer, karaciğere ve başka dokulara ulaşır, hücre yüzeyindeki alıcılara bağlanarak sinyal taşır. Koh ve arkadaşlarının derlemesi bunları, beslenmenin mikroplar aracılığıyla bedene etkisinin başlıca taşıyıcıları olarak tarif eder. Mekanizma iyi tanımlanmıştır; insanda hangi hastalığı ne kadar etkilediği ise açık bir sorudur.

İkinci bilinen iş, bağırsağa dışarıdan gelen zararlı mikroplara yer bırakmamaktır. Yerleşik topluluk besini, yüzeyi ve ortamı paylaşır; yeni gelen bir hastalık etkenine yer bulmak zorlaşır. Bu dengeyi en bilinen biçimde bozan şey antibiyotiktir: hastalık yapan bakteriyi hedeflerken zararsız bakterilerin bir kısmını da etkiler.

Disbiyozun en somut, en iyi kanıtlanmış örneği Clostridioides difficile adlı bakteridir. Bu bakteri bağırsakta sessizce yaşayabilir; antibiyotik yerleşik topluluğu inceltince çoğalıp ağır ishale yol açabilir ve tedaviden sonra tekrarlayabilir. Tekrarlayan bu enfeksiyonda sağlıklı bir bağışçının dışkısındaki mikropları hastanın bağırsağına aktarmak, yani dışkı mikrobiyota nakli, randomize denemelerle sınanmış bir tedavidir. Mikrobiyotanın bir hastalığı doğrudan belirlediğinin insanda gösterildiği en net örnek budur.

Bilinmeyen taraf daha geniştir. Shanahan ve arkadaşları "sağlıklı mikrobiyom nedir?" sorusunun basit görünüp karmaşık bir cevabı olduğunu yazar: sağlıklı görünen insanlar arasındaki fark büyüktür, topluluk yaşla, beslenmeyle, ilaçlarla, coğrafyayla değişir. Yasemin'in raporundaki "ideal aralık" çizgisinin arkasında, üzerinde uzlaşılmış bir tanım yok.

Kanıt

Yaygın yanılgılar

Sayılarla

Antibiyotik tarafında Palleja ve arkadaşlarının çalışması 12 sağlıklı erkekle, 4 günlük bir kürle yapıldı. Topluluk yaklaşık 1,5 ayda başlangıca yakın bir bileşime döndü, ama başlangıçta herkeste bulunan 9 tür 180. günde çoğu katılımcıda hâlâ saptanamıyordu.

Nakil tarafında Cochrane derlemesi 6 randomize denemeyi ve toplam 320 yetişkini bir araya getirdi. Hesaba göre nakil yapılan yaklaşık her 3 kişiden birinde, kontrol tedavisiyle görülmeyecek ek bir iyileşme oluyor. Derlemenin girişine göre C. difficile enfeksiyonu geçirenlerin neredeyse üçte birinde enfeksiyon tekrarlıyor.

Test tarafında Servetas ve arkadaşları her şirketten 3 kit, toplam 21 kit sipariş etti ve hepsine aynı karıştırılmış dışkıyı koydu. Bir şirket her örnekte 600'ün üzerinde tür bildirirken başka bir şirket aynı örnek için 95 ile 99 arasında tür bildirdi. Bir şirketin üç kitinden biri ötekilerden o kadar farklı çıktı ki o şirketin baktığı 10 işlev kategorisinden 7'si bu kitte "ortalamanın altında" göründü, öbür ikisinde yalnız 1'i. Aynı dışkı, aynı şirket: iki raporda "sağlıklı", birinde "sağlıksız" mikrobiyom.

Herkes için aynı mı?

Değil, ve mikrobiyota alanında bu sorunun cevabı özellikle geniş. Shanahan ve arkadaşlarının belirttiği gibi topluluk yaşla değişir. Beslenme, kullanılan ilaçlar, yaşanan coğrafya ve etnik köken de bileşimi etkiler; bu yüzden bir ülkede, belli bir yaş grubunda kurulmuş bir "ideal aralık" başka bir okura aynen taşınamaz. C. difficile açısından risk de herkese eşit dağılmaz: NHS'in sayfasına göre 65 yaşın üstünde olmak, yakın zamanda antibiyotik kullanmış olmak, hastanede ya da bakım evinde uzun kalmak, diyabet ya da böbrek yetmezliği gibi uzun süreli bir hastalık veya kemoterapi nedeniyle bağışıklığın zayıflaması ve mide asidini azaltan ilaç gruplarını kullanmak riski artırır. Cochrane derlemesindeki denemelerde yalnız yetişkinler vardı, bağışıklığı baskılanmış kişiler çok azdı; sonuç çocuklara ya da bu gruba aynen taşınamaz. Bir de cüzdan farkı var: ev testleri ve önerilen kapsül paketleri herkesin karşılayabileceği harcamalar değil.

Ne zaman hekime?

Antibiyotikle bağlantılı bazı ishaller beklemeyi kaldırmaz. NHS'in sayfası bunları sayıyor: antibiyotik kürü sürerken ya da bittikten kısa süre sonra başlayan ishal, kanlı dışkı ya da makattan kanama, yedi günü aşan ishal. Bunlarda hızla bir hekime ulaş. Bu ishale yüksek ateş, iştahsızlık, bulantı ya da karın ağrısı eşlik ediyorsa, özellikle yaşlı biri ya da yakın zamanda hastanede yatmış biri söz konusuysa, hekime bunu antibiyotik öyküsüyle birlikte anlat. Bir de şu: mikrobiyotayı korumak adına yazılan antibiyotiği kendi başına yarıda bırakma, elde kalanı da kendi kararınla başlatma; ikisi de hekimle konuşulur.

Kendi hayatında

Mikrobiyota hakkında okuduğun her cümle üç yerden gelebilir: insanda deneme, insanda gözlem ya da fare veya laboratuvar çalışması. Bir ürün sayfası bu üçünü aynı kesinlikle anlatır. Yasemin'in raporundaki "çeşitliliğinizi geri kazanmanız için" cümlesi, insanda gözlenmiş bir ilişkiye hem bir neden hem bir çare ekliyor; çareyi de şirket satıyor. Defne'nin sorusu da yerinde: bir ölçümün sağlığın hakkında bir şey söyleyebilmesi için önce kendisiyle tutarlı olması gerekir. Aynı örnek iki kez aynı sonucu vermiyorsa, sonucun yorumu tartışmaya bile gelmez. Test yaptırıp yaptırmamak senin kararın.

Kapanış

1. Bağırsak mikrobiyotasının bilinen işleri var: lifi fermente edip kısa zincirli yağ asitleri üretir, bağırsağa zararlı mikropların yerleşmesini zorlaştırır ve antibiyotikle bozulabilir; tekrarlayan C. difficile enfeksiyonunda dışkı nakli randomize denemelerle gösterilmiş bir tedavidir.
2. Bilinmeyen taraf daha geniştir: sağlıklı mikrobiyomun üzerinde uzlaşılmış bir tanımı yoktur, hastalıklarla kurulan ilişkilerin çoğu gözlemden ya da mikropsuz farelerden gelir ve fare bulgularının insana taşınması abartıya açıktır.
3. Evde yapılan ticari testler bu bilinmeyenin üzerine kurulur; aynı dışkı örneği farklı şirketlerde, hatta aynı şirketin farklı kitlerinde farklı sonuç verebilmiştir ve bir öneri ancak tutarlı bir ölçümün üzerine kurulabilir.

Beş soru

1. Kalın bağırsağa ulaşan lif orada ne olur ve kısa zincirli yağ asitleri bedende hangi işleri görür?
2. "Disbiyoz" kavramı neden yaygın kullanıldığı hâlde ölçmesi zor bir kavramdır?
3. Antibiyotik sonrası mikrobiyotayı izleyen Palleja çalışması neyi gösterdi, neyi göstermedi?
4. Mikrobiyotanın bir hastalığı insanda doğrudan etkilediğinin en güçlü örneği nedir ve bu kanıt neden yalnız o duruma aittir?
5. Servetas ve arkadaşlarının çalışması ev testlerinin hangi temel sorununu ortaya koydu?

Yanıtlar

Bizim enzimlerimizin parçalayamadığı lif, kalın bağırsaktaki bakteriler tarafından oksijensiz ortamda fermente edilir; bundan gaz ve kısa zincirli yağ asitleri çıkar. En bol olanları asetat, propiyonat ve bütirattır. Bütirat kalın bağırsak hücrelerinin başlıca enerji kaynağıdır.

Disbiyoz, mikrobiyotanın sağlıkla bağdaştırılan durumdan sapması demektir. Ama sağlıklı mikrobiyomun uzlaşılmış bir tanımı olmadığından neyin sapma sayılacağı, karşılaştırma grubunun seçimine bağlı kalır.

On iki sağlıklı genç erkekte dört günlük güçlü bir antibiyotik kürünün topluluğu incelttiğini, topluluğun yaklaşık bir buçuk ayda başlangıca yakın bir bileşime döndüğünü, ama dokuz yaygın türün altı ay sonra çoğu kişide hâlâ saptanamadığını gösterdi. Bu kaybın sağlığa etkisini ölçmedi.

En güçlü örnek, tekrarlayan C. difficile enfeksiyonunda dışkı mikrobiyota naklidir; Cochrane derlemesi altı randomize denemeye dayanarak naklin iyileşmeyi büyük olasılıkla belirgin biçimde artırdığını buldu. Kanıt bu enfeksiyonda ve bağışıklığı baskılanmamış yetişkinlerde toplandı.

Tutarlılık sorununu: aynı örnekte şirketler arası fark, farklı insanların dışkıları arasındaki farkla aynı büyüklükteydi. Bir şirketin üç kitinden biri ötekilerinden ayrıldı ve aynı dışkı için hem "sağlıklı" hem "sağlıksız" rapor çıktı.

Sonraki derse köprü

Yasemin'in raporunun son sayfasındaki kapsül paketi, içinde canlı bakteri olduğunu söyleyen bir üründü. Bu ürünler için tek bir hüküm yok: bazı durumlarda randomize denemeler bir yarar gösterdi, pek çok durumda göstermedi. Sıradaki derste probiyotik ürünlerin hangi hastalıkta ve hangi kanıt düzeyiyle işe yaradığını, bakterileri beslediği söylenen prebiyotik kavramıyla birlikte ele alacağız. Bağırsaktaki mikropların ruh hâlini ve beyni etkilediği iddialarına, yani bağırsak-beyin eksenine, modülün son dersinde ayrıca bakacağız.