Kanıt piramidi ve GRADE

Bir an

Perşembe akşamı, üniversitenin yanındaki spor salonu. Berk antrenmandan sonra soyunma odasında, salonun antrenörü Okan'ın duvara astığı renkli bir afişe bakıyor. Afişte bir piramit var: en altta "uzman görüşü", onun üstünde "vaka raporları", ortada "gözlemsel çalışmalar", daha yukarıda "randomize çalışmalar", en tepede ise parlak harflerle "meta-analiz". Afişin yanında salonda satılan bir takviyenin tanıtımı duruyor: "Meta-analizle kanıtlanmış! Piramidin zirvesindeki bilim."

Okan, Berk'in afişe baktığını görünce yanına geliyor. "Gördün mü? Bu ürünün arkasında en üst düzey kanıt var. Meta-analizin üstünde bir şey yok."

Berk birkaç hafta önce sağlık okuryazarlığı derslerinde meta-analizin nasıl yapıldığını okumuştu. Aklına bir soru geliyor: Bir meta-analiz, içine aldığı çalışmalar küçük ve zayıfsa ne olur? Çöp çuvallarını birleştirince altın mı çıkar?

Soru

Araştırma türlerini güven sırasına dizen kanıt piramidi neyi doğru gösterir, nerede yanıltır ve bir kanıtın gerçekte ne kadar güvenilir olduğunu daha dikkatli değerlendirmenin yolu nedir?

Nasıl işler

Kanıt piramidi, önceki derslerde tanıdığımız araştırma türlerini kabaca bir güven sırasına dizen bir öğretim resmidir. Altta uzman görüşü ve tek tek vaka hikâyeleri, ortada gözlemsel çalışmalar, üstte randomize çalışmalar, tepede ise bunları birleştiren sistematik derlemeler ve meta-analizler durur.

Piramidin doğru gösterdiği şey, tasarımın önemli olduğudur. Bir gözlemsel çalışma ile bir randomize çalışma aynı soruya zıt cevap verdiğinde, randomize çalışma çoğu zaman haklı çıkar; beta-karoten denemesinde bunu gördük. Piramidin yanılttığı yer ise tasarımı kaliteyle karıştırmasıdır. Kötü yürütülmüş, küçük, körlenmemiş bir randomize çalışma, titizlikle yapılmış büyük bir kohort çalışmasından daha az güvenilir olabilir. Tepedeki meta-analiz de içine aldığı çalışmalardan daha iyi olamaz: zayıf çalışmaları birleştirmek zayıflığı ortadan kaldırmaz, yalnızca ona kesin bir görünüm verir. Berk'in sorusu tam olarak bunu soruyordu.

Bu yüzden kılavuz yazarları ve derleme hazırlayanlar tasarıma bakmakla yetinmeyen bir yaklaşım geliştirdi. Bu yaklaşımda soru "bu hangi tür çalışma?" değil, "bu sonucun doğru olduğuna ne kadar güvenebiliriz?" olur.

Bu derecelendirmenin en yaygın kullanılan sistemi GRADE adını taşır. GRADE'de randomize çalışmalara dayanan kanıt yüksek kesinlikten, gözlemsel çalışmalara dayanan kanıt düşük kesinlikten başlar. Buraya kadar piramide benzer. Fark bundan sonra gelir: kanıt, beş nedenle bir ya da iki basamak aşağı inebilir. Çalışmalarda sistemli hata riski yüksekse; çalışmalar birbiriyle tutarsız sonuçlar veriyorsa; çalışmalar sorulan sorudan farklı bir nüfusa, farklı bir tedaviye ya da farklı bir sonuca bakıyorsa, yani kanıt dolaylıysa; sonuç belirsizse, yani güven aralığı çok genişse; ve yayımlanmamış olumsuz çalışmalar yüzünden tablonun eksik olduğundan şüpheleniliyorsa.

Kanıt yukarı da çıkabilir. Titiz gözlemsel çalışmalar çok büyük bir etki gösterdiğinde, doz arttıkça etki de artıyorsa ya da olası bütün karıştırıcı etkenler gerçekte etkiyi küçültecek yöndeyse, gözlemsel kanıtın kesinliği yükseltilebilir. Sigaranın akciğerdeki etkisine dair bilgimiz, gözlemsel olduğu hâlde, tam da bu yüzden kesin kabul edilir.

Kanıt

Yaygın yanılgılar

Sayılarla

GRADE'in dört düzeyini somut bir derlemede görebiliriz. Bir önceki dersin doğum öncesi kortikosteroid derlemesinde yenidoğan ölümündeki azalma yüksek kesinlikte derecelendirilmişti: 22 çalışma, 10.609 bebek. Ama beyin kanamasındaki azalma, sonuç dolaylı ölçüldüğü için orta kesinliğe düşürülmüştü; çocuklukta gelişimsel gecikmedeki azalma ise yalnızca 3 çalışma ve 600 çocuğa dayandığı ve sistemli hata riski taşıdığı için yine orta kesinlikteydi. Yani aynı derleme, aynı tedavi için, farklı sonuçlarda farklı kesinlik düzeyleri verdi.

Yükseltme kuralının sayıları da öğretici. İki kat bir basamak, beş kat iki basamak. Doll'un hekim kohortunda 1920'lerde doğan sigara içicileri için orta yaşta ölüm hızı oranı yaklaşık üç kattı; akciğer kanseri için oran bundan çok daha büyüktür. Bu kadar büyük bir etki, gözlemsel olsa da başka bir etkenle açıklanması çok zor bir sinyaldir ve kesinliği yükseltir.

Herkes için aynı mı?

GRADE'in beş düşürme nedeninden biri, dolaylılık, doğrudan bu dersin sorusuna dokunur. Bir kanıt genç yetişkinlerde, tek hastalığı olan kişilerde ya da yüksek gelirli bir ülkede elde edildiyse, yaşlılar, birden çok hastalığı olanlar ya da farklı bir sağlık sisteminde yaşayanlar için o kanıt dolaylıdır ve kesinliği daha düşüktür. Bu, aynı çalışmanın bir okur için yüksek, bir başkası için orta kesinlikte bir kanıt olabileceği anlamına gelir. Bakımevinde yaşayan, yürümekte zorlanan ve birkaç ilaç birden kullanan biri için de çoğu deneme ancak dolaylı bir kanıttır. Kanıtın kesinliğini sorarken "kimin için?" sorusunu da birlikte sormak gerekir.

Ne zaman hekime?

Sana bir tedavi önerildiğinde, hekimine bu tedavinin kanıtının ne kadar kesin olduğunu sorabilirsin: Bu tedavinin faydası güçlü çalışmalarla mı gösterildi, yoksa kanıt sınırlı mı? Kanıt düşük kesinlikteyse, bu tedaviyi kullanmanın ya da kullanmamanın sana uygun olup olmadığını birlikte, senin önceliklerin üzerinden tartmak gerekir; bunu ortak karar verme dersinde ayrıntılı göreceğiz. Bir takviyenin ya da ürünün "kanıtlanmış" olduğunu söyleyen bir reklam yüzünden hekiminin önerdiği tedaviyi bırakma. Yeni bir ürüne başladıktan sonra çarpıntı, ciltte döküntü ya da nefes almada güçlük gibi bir tepki gelişirse ürünü bırak ve hekimine başvur; nefes yolları şişiyor ya da bilinç bulanıyorsa acil yardım için 112'ye haber ver.

Kendi hayatında

Berk'in spor salonundaki afiş, bu haftaki görevin malzemesi: bir ürünün ya da önerinin "en üst düzey kanıtla" desteklendiği iddiası.

Kapanış

1. Kanıt piramidi tasarımın önemli olduğunu hatırlatır, ama tasarımı kaliteyle karıştırır; tepedeki bir meta-analiz, içine aldığı zayıf çalışmalardan daha güçlü olamaz.
2. GRADE kanıtın kesinliğini bir konudaki çalışmaların bütününe verir; randomize kanıt yüksek, gözlemsel kanıt düşük kesinlikten başlar ve beş nedenle düşer, büyük etki ya da doz-yanıt ilişkisiyle yükselebilir.
3. Düşük kesinlik etkinin yokluğu değil, etkiden emin olmamaktır; ve aynı kanıt, çalışmaya alınmamış bir grup için dolaylı olduğu için daha az kesindir.

Beş soru

1. Bir takviye için yapılmış bir meta-analiz, her biri kırk kişiden az katılımcı içeren ve çoğu körlenmemiş altı çalışmayı birleştiriyor. GRADE'e göre bu kanıtın kesinliği hakkında ne beklenir?
2. GRADE'de gözlemsel çalışmalara dayanan kanıt hangi düzeyden başlar ve hangi durumlarda yükseltilebilir?
3. Kortikosteroid derlemesinde yenidoğan ölümü yüksek, beyin kanaması orta kesinlikte derecelendirildi. Aynı tedavi için farklı kesinlikler nasıl mümkün olur?
4. Bir derlemede kanıtın kesinliği "düşük" bulunmuş. Bu, tedavinin işe yaramadığını mı gösterir?
5. Gençlerde yapılmış güçlü randomize çalışmalarla desteklenen bir ilacın kanıtı, doksanına yaklaşmış ve kalp yetmezliği de olan bir hasta için neden daha az kesin sayılabilir?

Yanıtlar

Küçük ve körlenmemiş çalışmalar sistemli hata riski ve belirsizlik taşır. Bu yüzden kanıt randomize çalışmalardan geldiği için yüksekten başlasa bile büyük olasılıkla bir ya da iki basamak düşürülür ve ölçeğin alt yarısına iner. "Meta-analiz" etiketi bunu değiştirmez.

Gözlemsel kanıt düşük kesinlikten başlar. Titiz çalışmalarda çok büyük bir etki görüldüğünde, riskte en az iki ya da beş katlık bir fark olduğunda, doz arttıkça etkinin de arttığı bir ilişki bulunduğunda ya da olası karıştırıcı etkenler etkiyi küçültecek yöndeyken yükseltilebilir.

Kesinlik, tek tek her sonuç için ayrıca verilir. Yenidoğan ölümü pek çok çalışmada doğrudan ölçülmüştü; beyin kanaması ise dolaylı ölçüldüğü için bir basamak düşürüldü. Aynı tedavinin bazı etkileri hakkında daha emin, bazıları hakkında daha az emin olabiliriz.

Hayır. Düşük kesinlik, gerçek etkinin bulunan tahminden belirgin biçimde farklı olabileceği anlamına gelir. Tedavi işe yarıyor da olabilir, yaramıyor da; bu belirsizlik, kararın dikkatle ve kişinin değerleri gözetilerek verilmesini gerektirir.

Çünkü kanıt, ilacın asıl kullanılacağı kişiden farklı bir nüfusta elde edilmiştir; bu, GRADE'in dolaylılık dediği durumdur. İleri yaşta ilacın vücutta nasıl işlendiği ve başka ilaçlarla nasıl karıştığı değişebileceği için, aynı kanıt bu hasta için daha az kesindir.

Sonraki derse köprü

Piramidin en alt basamaklarında genellikle gösterilmeyen bir tür kanıt daha var: laboratuvarda hücreler ve hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar. "Bilim insanları kanser hücrelerini öldüren bir madde buldu" başlığını hepimiz okuduk. Sıradaki derste hücre ve hayvan bulgularının insana neden çoğu zaman aktarılamadığını göreceğiz.