Randomize kontrollü çalışma

Bir an

Eskişehir'de bir üniversite kampüsü, çarşamba sabahı. Berk ders arasında fakültenin panosunda bir ilan görüyor: "Sınav dönemi uyku araştırması için gönüllü aranıyor. Katılımcılara iki hafta boyunca bir uyku düzenleme programı uygulanacaktır." Ücretsiz bir uyku takip bilekliği de veriliyormuş. Berk, sınav haftalarında gece üçe kadar oturduğu için hemen yazılıyor.

Araştırma görevlisi ona bir onam formu uzatıyor. Berk formu okurken iki cümlede takılıyor. Birincisi: "Katılımcılar bilgisayar tarafından rastgele iki gruptan birine atanacaktır." İkincisi: "Uyku kayıtlarınızı değerlendiren araştırmacılar hangi grupta olduğunuzu bilmeyecektir." Berk itiraz ediyor: "Ben programı istiyorum. Neden ben seçemiyorum? Hem araştırmacılar neden bilmesin?"

Araştırma görevlisi gülümsüyor: "Seçmene izin verirsek, programı isteyenlerle istemeyenleri karşılaştırmış oluruz. İsteyenler zaten uykusunu dert eden, daha düzenli, belki daha az kafein içen öğrenciler olur. O zaman fark programdan mı geliyor, öğrenciden mi, bilemeyiz."

Soru

Bir tedavinin işe yarayıp yaramadığını öğrenmek için insanları neden rastgele gruplara ayırırız, neden bir karşılaştırma grubu kurarız ve kimin hangi grupta olduğunu bilmemek neden önemlidir?

Nasıl işler

Önceki derste müdahale çalışmasının gücünün grupları araştırmacının kurmasından geldiğini söyledik. Randomize kontrollü çalışma bu fikrin en sıkı biçimidir ve üç parçadan oluşur: bir karşılaştırma grubu, grupların şansa göre kurulması ve kimin hangi grupta olduğunun mümkün olduğunca gizli tutulması.

Kontrol grubu olmadan bir tedavinin etkisini doğal seyirden ayırmak mümkün değildir; bunu ilk dersimizde öksürük şurubu örneğiyle gördük. Ama kontrol grubu tek başına yetmez. Grupları kim kurar? Hekim kurarsa, farkında olmadan umut vaat eden hastaları tedavi grubuna, ağır hastaları kontrol grubuna koyabilir. Hasta seçerse, Berk'in araştırma görevlisinin anlattığı sorun doğar.

Randomizasyonun asıl gücü, bilmediğimiz şeyleri de dengelemesidir. Araştırmacı sigara içme durumunu, yaşı, cinsiyeti ölçebilir ve gruplara eşit dağıtmaya çalışabilir. Ama kimsenin aklına gelmeyen bir özellik, örneğin bir genetik yatkınlık ya da evdeki gürültü, ancak şansla dengelenebilir. Yeterince kişi rastgele ayrıldığında, iki grup ölçülmüş ve ölçülmemiş her bakımdan birbirine benzer. Gruplar arasında sistemli olarak değişen tek şey, verilen tedavi olur.

Randomizasyonun bir de koruması gerekir. Sıradaki hastanın hangi gruba düşeceği önceden bilinirse, hasta alan kişi farkında olmadan seçim yapabilir. Bu yüzden atama listesi gizli tutulur ve hasta çalışmaya kaydedildikten sonra açılır.

Körleme her çalışmada mümkün değildir. Bir uyku programını alan öğrenci programı aldığını bilir; bir ameliyatı geçiren hasta ameliyat olduğunu bilir. Bu durumlarda en azından sonucu ölçen kişi kör tutulur: Berk'in uyku kayıtlarını değerlendiren araştırmacının onun hangi grupta olduğunu bilmemesi gibi. Sonuç ne kadar öznelse, yani bir ağrı puanı ya da bir röntgen yorumu gibi değerlendirmeye açıksa, körleme o kadar önemlidir.

Kanıt

Modern anlamda randomize kontrollü çalışmanın ilk örneklerinden biri, İkinci Dünya Savaşı'ndan hemen sonra İngiltere'de yapıldı.

Bugün bir randomize çalışmanın nasıl raporlanacağı da bir kılavuza bağlı. Bir çalışmanın randomize olduğunu söylemesi yetmez; atamanın nasıl yapıldığını, kimin kör tutulduğunu, kaç kişinin çalışmadan ayrıldığını açıkça yazması gerekir.

Yaygın yanılgılar

Sayılarla

Randomizasyonun gruplar arasındaki farkı nasıl küçülttüğünü kaba bir hesapla görebiliriz. Bir öğrenci topluluğunda gece yarısından sonra kafein içenlerin oranı yüzde 40 olsun. Bu topluluktan on kişilik bir grubu rastgele seçersen, gruptaki kafein içicilerin oranı şansa bağlı olarak sık sık yüzde 25'in altına ya da yüzde 55'in üstüne çıkabilir; bu tür bir sapmanın tipik büyüklüğü yaklaşık 15 yüzde puanıdır. Grup beş yüz kişiye çıktığında aynı tipik sapma yaklaşık 2 yüzde puanına iner. Yani randomizasyon küçük gruplarda şansı kontrol etmekte zorlanır; büyük gruplarda ise iki grubu neredeyse ikiz yapar.

Raporlama tarafında da sayılar büyüyor. CONSORT kılavuzu ilk kez 1996'da yayımlandı, 2001'de ve 2010'da güncellendi. 2025 sürümü, 317 katılımcının yer aldığı üç turlu uluslararası bir uzman anketi ve 30 uzmanın katıldığı bir uzlaşı toplantısıyla hazırlandı; kontrol listesi 30 maddeye çıktı, yedi yeni madde eklendi ve açık bilim için yeni bir bölüm açıldı.

Herkes için aynı mı?

Randomize çalışmaların sonuçları, çalışmaya kimlerin alındığına bağlıdır. Uzun yıllar boyunca pek çok ilaç denemesinde kadınlar, yaşlılar, gebeler, çocuklar ve birden çok hastalığı olan kişiler az temsil edildi ya da çalışmanın dışında tutuldu. Böyle bir çalışmanın sonucu, dışarıda bırakılan gruplar için aynı güvenle geçerli olmayabilir. Hatice Nine gibi seksen yaşında, yedi ilaç kullanan biri, ilaç denemelerinde nadiren yer alan bir hastadır. Bir çalışmayı okurken "bu çalışmaya benim gibi insanlar alınmış mı?" sorusunu sormak bu yüzden önemlidir. Kadınların araştırmalardaki temsilini yaşam evreleri seviyesinde ayrıca konuşacağız.

Ne zaman hekime?

Hekimin sana yeni bir tedavi önerdiğinde bu tedavinin hangi araştırmalara dayandığını, o araştırmalarda senin yaşında ve durumunda insanların bulunup bulunmadığını sormak senin hakkındır. Bir klinik araştırmaya katılmaya davet edilirsen, onam formunu acele etmeden oku, anlamadığın her şeyi sor ve istediğin zaman ayrılabileceğini bil. Klinik araştırmaya katılmanın haklarını kanser modülünde ayrıca işleyeceğiz. Bir araştırmaya katılırken ya da yeni bir tedavi başladıktan sonra beklenmedik bir yan etki fark edersen, bunu araştırma ekibine ve hekimine hemen bildir. Ciddi bir alerjik tepki ya da nefes darlığı gibi acil bir durumda 112 aranır.

Kendi hayatında

Bir haberin bir randomize kontrollü çalışmaya dayanıp dayanmadığını çoğu zaman yöntem bölümündeki birkaç kelime ele verir. Bu hafta o kelimelerin peşine düşeceksin.

Kapanış

1. Randomize kontrollü çalışma bir karşılaştırma grubu kurar, katılımcıları gruplara şansla dağıtır ve mümkün olduğunda kimin hangi grupta olduğunu gizler; bu üçü birlikte karşı olgunun en iyi tahminini verir.
2. Randomizasyonun gücü, bilinmeyen özellikleri de dengelemesidir; ama bu güç küçük gruplarda zayıflar ve çalışmanın iyi yürütülmesine bağlıdır.
3. Bir çalışmanın sonucu, ona alınan insanlar için en güvenilirdir; dışarıda bırakılan gruplar için "bu çalışmada benim gibiler var mıydı?" sorusu ayrıca sorulmalıdır.

Beş soru

1. Bir hekim yeni bir ağrı kesiciyi denerken hastaları kendisi seçiyor: ağrısı hafif olanlara yeni ilacı, ağır olanlara eski ilacı veriyor. Bu çalışmanın sonucu neden yanıltıcı olabilir?
2. Randomizasyon ölçmediğimiz özellikleri nasıl dengeler?
3. Bir fizik tedavi programı denemesinde hastalar hangi grupta olduklarını bilmek zorunda. Körlemenin yine de yapılabileceği bir yer var mı?
4. Yüzde 40 sıklıkla görülen bir özellik on kişilik gruplarda ve beş yüz kişilik gruplarda tipik olarak kaç yüzde puanı sapar ve bu fark ne anlama gelir?
5. Bir ilacın büyük bir randomize çalışmada işe yaradığı gösterilmiş, ama çalışmaya yetmiş beş yaş üstü kimse alınmamış. Seksen yaşındaki bir hasta için bu sonuç nasıl okunmalıdır?

Yanıtlar

Hastaları hekim seçtiğinde iki grup başlangıçta zaten farklıdır. Ağrısı hafif olanlar hangi ilacı alırlarsa alsınlar daha çabuk rahatlayabilir; bu fark yeni ilaca yazılır. Rastgele atama bu seçimi ortadan kaldırırdı.

Şans, bir özelliği bilsek de bilmesek de aynı biçimde dağıtır. Yeterince kişi rastgele ayrıldığında, adını bile bilmediğimiz bir özellik iki grupta ortalama olarak benzer oranda bulunur. Bu yüzden ölçülmeyen etkenler de gruplar arasında sistemli bir fark yaratmaz.

Fizik tedavi denemesinde sonucu değerlendiren kişi kör tutulabilir. Hastanın hareket açıklığını, gücünü ya da yürüme mesafesini ölçen fizyoterapist hastanın hangi grupta olduğunu bilmezse, beklentisinin ölçüme sızma olasılığı azalır.

On kişilik gruplarda tipik sapma yaklaşık 15 yüzde puanı, beş yüz kişilik gruplarda yaklaşık 2 yüzde puanıdır. Bu, küçük çalışmalarda şansın iki grubu oldukça farklı yapabileceğini, büyük çalışmalarda ise grupların neredeyse aynı kalacağını gösterir.

Sonuç bu hasta için doğrudan geçerli sayılamaz. İlacın yaşlılarda etkisi, yan etkileri ve öteki ilaçlarla etkileşimi farklı olabilir. Hekim bu boşluğu bilerek, varsa yaşlılarda yapılmış başka çalışmalara bakarak ve hastayı yakından izleyerek karar vermelidir.

Sonraki derse köprü

Randomize kontrollü çalışma güçlüdür, ama her soru onunla sorulamaz. Sigaranın akciğer kanserine yol açıp açmadığını, nadir bir hastalığın neden ortaya çıktığını ya da bir maruziyetin otuz yıl sonraki etkisini deneyle sınayamayız. Bu tür sorular için iki gözlemsel tasarım geliştirildi: kohort çalışması insanları maruziyetten başlayarak ileriye doğru izler, vaka-kontrol çalışması hastalıktan başlayarak geriye doğru bakar. Sıradaki derste ikisini yan yana tartacağız.