Düz Endoplazmik Retikulum

Glikojenin arasındaki ağ

Çarşamba sabahı. Laboratuvardaki uzun masada bu kez pankreas yok. Suzan Hanım pazartesi dolaptan çıkardığı karaciğer baskısını ortaya koymuş, yanına iki zarf daha açmış. Ediz kâğıt şeridini yeniden kesiyor.

Karaciğer hücresinin sitoplazmasında küçük, koyu taneler öbek öbek toplanmış; Suzan Hanım bunların glikojen olduğunu söylüyor. Tanelerin arasında noktasız, ince borular dolaşıyor. Boruların çoğu bir yerde üçe ayrılıyor, bazıları kesit düzleminden çıkıp kısa bir halka gibi kalıyor. Ediz ölçek çubuğunu şeride aktarıp bir borunun enine yatırıyor: yarım çentik, elli nanometre dolayında.

İkinci baskı testisin testosteron yapan hücrelerinden birine ait. Sitoplazma neredeyse tümüyle aynı noktasız borularla dolmuş, aralarda yuvarlak, açık renkli damlalar duruyor. Üçüncü baskı iskelet kasından: uzunlamasına kasılma iplikleri ve her ipliği bir file gibi saran ince bir ağ.

"Üçü de aynı borular," diyor Ediz. "Ama hücrelerin işi birbirine hiç benzemiyor."

Bu derste ne olacak

Önce ribozomsuz kesime ad verip borucukların biçimini ve birbirine nasıl kaynaştığını izleyeceğiz. Ardından aynı ağın hücreden hücreye değişen işlerine geçeceğiz: lipit yapımı, steroid yapan hücreler, karaciğerin yabancı maddeleri dönüştüren enzimleri ve kalsiyum deposu. Kalsiyum için bir enerji hesabı kuracak, sonra biçimin mi, proteinin mi işi belirlediğini tartacağız.

Metin

Ribozomsuz kesim

Hücre tipleri dersinde karaciğer hücresinin düz ER'ce zengin olduğunu ve OpenStax'in bu kesime yüklediği işleri görmüştük. Granüllü Endoplazmik Retikulum dersinde de yaprakların büyük ölçüde granüllü, borucukların büyük ölçüde düz ER'ye karşılık geldiğini, kıvrık zarı retikülonların taşıdığını öğrenmiştik.

OpenStax'in Biology kitabı düz ER'yi granüllü ER ile sürekli, sitoplazmik yüzünde ya hiç ya da pek az ribozom bulunan kesim sayar. Wikipedia ise onu hücrenin çevresine doğru uzanan, yer yer dallanıp ağ görünüşü kazanan borucuklar olarak anlatır.

Ediz'in elli nanometresi kaynaklarla uyuşur. Xiang ile arkadaşlarının 2023 tarihli Nature Communications makalesine göre ER borucuklarının çapı oldukça sabittir: mayada yaklaşık 30, memeli hücresinde yaklaşık 50 nanometre. Schwarz ve Blower'ın derlemesinde de ökaryot borucuklarının ve yapraklarının çapı 30–50 nanometre aralığına düşer. Xiang ekibi ayrıca borucuk kurmak için retikülonların ve REEP ailesinin gerekli ve yeterli olduğunu söyler. DP1 adıyla da anılan bu ikinci aile, Schwarz ile Blower'a göre retikülonlara benzer saç tokası biçimli bir kama ile zara oturup kıvrımı kararlı tutar.

Üç yollu kavşak

Ediz'in üçe ayrılan boruları rastlantı değildir. Hu ve arkadaşları 2009'da Cell'de atlastin adlı zar proteinlerinin borucuk ER'de yerleştiğini ve ağın kurulması için gerektiğini gösterdiler; memeli hücrelerinde atlastinleri azalttıklarında ağın yerini uzun, dallanmayan borucuklar aldı. Schwarz ile Blower atlastinlerin iki borucuğu uç uca kaynaştırarak üç yollu kavşakları kurduğunu yazar.

Ağ durağan değildir. Hu ekibi borucukların sürekli kaynaşıp koptuğunu, üç yollu kavşakların kurulup yok olduğunu vurgular. Baskıdaki halkalar donmuş bir anın izidir. Atlastin genindeki bazı değişiklikler kalıtsal bir sinir sistemi hastalığıyla ilişkilendirilmiştir; bu bağın ayrıntısı bu anlatının dışında kalır.

Borucuğun yaprakla ölçülebilir bir farkı vardır. Lümen genişliğini iki biçimde de d alalım. Bir silindirin yan yüzeyinin hacmine oranı 2 ÷ r, iki paralel zarın oranı 2 ÷ d'dir; yarıçap çapın yarısı olduğundan borucuk her zaman iki kat zar taşır. 50 nanometrede 2 ÷ 25 = 0,08 ile 2 ÷ 50 = 0,04 nm⁻¹ bulunur. Bir mikrometreküp lümeni borucuğa dökersek 80, yaprağa dökersek 40 µm² zar gerekir. İşi zarın içinde oturan enzimlerle yürüyen bir hücre için bu fark önemlidir.

Lipitlerin yapıldığı yüzey

Van Meer, Voelker ve Feigenson'un 2008 derlemesi ER'yi hücrenin başlıca lipit yapım organeli sayar: yapısal fosfolipitlerin ve kolesterolün büyük kısmı burada yapılır. Wikipedia'nın maddesi de düz ER'nin lipit, fosfolipit ve steroid ürettiğini yazar. Zar Asimetrisi dersinde gliserolipitlerin çoğunlukla sitozole bakan yüzde doğduğunu görmüştük; o yüz ER zarının yüzüdür.

Kolesterol yapımının bir basamağı iyi bilinir. Wikipedia'nın maddesine göre HMG-CoA redüktaz ER zarına çapalı bir enzimdir ve yolun hızını sınırlar. Kolesterolü işlediğimiz derste ER zarının mol yüzde beş dolayında kolesterolle hücrenin en yoksul zarlarından biri olduğunu hesaplamıştık. Van Meer de ER'deki sterol derişimini çok düşük verir. ER kolesterolü yapar, ama tutmaz; molekül yapıldığı zardan başka zarlara taşınır.

Yağ depoları da buradan doğar. Walther, Chung ve Farese'nin 2017 derlemesine göre nötr lipitler ağırlıkla ER'de yapılır, çift tabakanın iki yaprağı arasında birikip bir mercek kurar ve yeterince toplanınca sitozole doğru tomurcuklanır. Wikipedia'nın lipit damlası maddesi ER'nin sitoplazmaya bakan yaprağının büyüyen çekirdeği sardığını ve damlanın tek katlı fosfolipit örtüsüne dönüştüğünü yazar. Damlanın kendi yapısı Lipit Damlası dersinde açılacak.

Testis baskısındaki açık renkli yuvarlaklar bu damlalardır. Wikipedia'nın Leydig hücresi maddesi bu hücrenin sitoplazmasında çok sayıda lipit damlasını ve bol düz ER'yi birlikte anar; ER maddesi de düz ER'nin gonad hücrelerinde özellikle bol olduğunu yazar. Burada söylenebilecek olan yapısal bir gözlemdir: steroid hormon yapan hücreler düz zarla doludur. Hormonun hangi basamaklarla yapıldığı Steroid Hormonlar dersinin işi olacak.

Karaciğerde çoğalan zar

Karaciğer baskısındaki borucuklar başka bir enzim ailesi taşır. Wikipedia'nın maddesi sitokrom P450 ailesinin bir kolunu, mikrozom denen ER parçalarına bağlı sistemler olarak sınıflar ve bu enzimlerin yabancı maddeleri suda daha kolay çözünen, atılması kolay türevlere çevirdiğini yazar. Ailenin üyeleri ve tepkimeleri ileride kendi dersinde ele alınacak.

Stäubli, Hess ve Weibel'in 1969 tarihli morfometri çalışması bir ilaca beş gün maruz bırakılan sıçanların karaciğer hücrelerini ölçtü. İlk iki günde ER'nin iki kesimi de büyüdü. Sonra granüllü ER eski düzeyine döndü, düz ER büyümeyi sürdürdü ve beşinci günde sitoplazmanın baskın öğesi oldu. Mikrozomlardaki fosfolipit ve aynı enzim ailesinin miktarındaki artış bu ölçümlerle birlikte yürüdü. Feldman, Swarm ve Becker 1980'de benzer bir deneyde en belirgin yapısal değişikliğin düz ER çoğalması olduğunu, maruziyet bitince bunun geri döndüğünü gördüler ve fazla zarın lizozomlarda sindirildiğini düşündüren işaretler buldular. Hücrenin kendi parçalarını sindirmesi Makrootofaji dersinde ayrıca işlenecek.

Karaciğer hücresinde yabancı madde dönüştüren enzimlerin bulunması, bir ürünün bu sistemi "temizlediğini" ya da "desteklediğini" göstermez.

Kalsiyum deposu

Üçüncü baskıdaki file sarkoplazmik retikulumdur.

OpenStax'in insan anatomisi kitabı bu ağı kalsiyumu depolayıp salan ve geri alan özelleşmiş bir düz ER sayar; Wikipedia'nın maddesi bu borucuk ağının miyofibrilleri sardığını ama onlara değmediğini ekler. Depo kas hücresine özgü değildir. Sitozol kalsiyumunun 100 nanomol/L dolayında tutulduğunu ve IP₃'ün ER zarındaki kanalları açıp oradaki kalsiyumu saldığını zarın bütünlüğünü işlediğimiz derste görmüştük. Birincil Aktif Taşıma dersinde de retikulumu dolduran pompayı, SERCA'yı, iki kalsiyum bağlayan bir P tipi pompa olarak tanımıştık.

Lümendeki derişim için kaynaklar mertebede buluşur. Schwarz ile Blower 100 ile 800 mikromol/L, Park, Li ve Chen'in 2021 derlemesi 100 ile 500 mikromol/L, Papp ve arkadaşlarının 2020 derlemesi yaklaşık 100 mikromol/L verir.

Bu farkın bedelini hesaplayalım. Lümeni 500 mikromol/L, yani 500.000 nanomol/L alırsak oran 500.000 ÷ 100 = 5000 eder. Vücut sıcaklığında RT'nin 2579 J/mol olduğunu, ATP yıkımının hücre içinde 57 kJ/mol dolayında enerji saldığını daha önce kullanmıştık. Bir mol kalsiyumu bu farka karşı taşımak 2579 × ln 5000 ≈ 2579 × 8,52 ≈ 22,0 kJ ister. İki kalsiyum 44 kJ eder; ATP'nin payından 13 kJ kadar kalır. Pompa bir ATP ile üç kalsiyum taşısaydı 66 kJ gerekirdi. Tersinden bakınca, bir ATP'yle üç iyon taşıyan bir pompa lümeni en fazla e^(57.000 ÷ 3 ÷ 2579) ≈ 1600 katına dek doldurabilirdi; ölçülen 1000 ile 8000 katlık aralığın büyük bölümü bu tavanın üstündedir. İki iyonda tavan 63.000 kat dolayındadır. Hesap yalnız derişim payını içerir, zardaki elektrik farkını dışarıda bırakır; yine de pompanın oranı ile deponun doluluğunun birbirine uyduğunu gösterir. Depodaki kalsiyumun bir sinyale nasıl dönüştüğü Kalsiyum Sinyali dersinde, kas ipliklerini nasıl harekete geçirdiği Uyarılma–Kasılma Eşleşmesi dersinde işlenecek.

İşi ne belirliyor

Pazartesiki baskılar biçim ile işin çoğu kez birlikte gittiğini göstermişti. Bu çarşambanın üç baskısında biçim aynı kalıyor, iş değişiyor. Karaciğerin borucukları enzim taşır, testisinkiler lipit damlalarının yanında durur, kasınkiler kalsiyum biriktirir. Borucuğu kıvıran retikülonlar ve borucukları bağlayan atlastinler ise bu işlerin hiçbirini kendileri yapmaz.

Biçimin payı da sıfır değildir. Borucuk, aynı lümene yaprağın iki katı zar sağlar; enzimi zarda oturan bir iş için daha çok yüzey demektir. Ama tek bir borucuğun kesitine bakıp onun karaciğerde mi, kasta mı çalıştığını söyleyemeyiz. Zar, üstündeki proteinler için bir zemindir.

Çarşamba öğleden sonra

Ediz defterine üç sütun açıyor: "karaciğer, testis, kas". Her sütunun başına aynı küçük üç yollu kavşağı çiziyor, altlarına farklı satırlar yazıyor: "enzim, çoğalır, geri çekilir", "damla", "5000 kat, iki iyon, 22 kJ". Sayfanın en altına bir satır ekliyor: "Boru aynı, yolcu başka."

Suzan Hanım kas baskısını ipe mandallarken durup soruyor: "O yolcular zara nasıl binmiş? Pompa zarın içine gömülü. Ribozom onu yaparken zinciri nereden, hangi yöne geçirdi?"

Kendini sına

1. Lümen kalsiyumunu 100 mikromol/L alırsan oran ve bir mol kalsiyumun bedeli ne olur? İki kalsiyumun toplam bedeli 57 kJ'lük payın ne kadarını tutar?
2. Bir ATP ile bir kalsiyum taşıyan bir pompa lümeni en fazla kaç katına dek doldurabilirdi? Bu, iki kalsiyum taşıyan pompanın tavanından neden bu kadar büyük çıkar?
3. 30 nanometrelik bir maya borucuğu ile 30 nanometrelik bir yaprak için zar alanı ile lümen hacmi oranını karşılaştır. Oran neden çaptan bağımsız olarak iki kalıyor?
4. Atlastinleri azaltılmış bir hücrede ER baskısı nasıl görünür? Retikülonları azaltılmış bir hücreden nasıl ayırt edersin?
5. Karaciğerde maruziyetle çoğalan düz ER'nin maruziyet bitince geri çekilmesi, çoğalmayı "kalıcı bir güçlenme" diye okumayı neden zorlaştırır?

Bir sonraki derse köprü

Kapanıştaki soru SERCA gibi zara gömülü proteinlere ilişkindir. Veziküler Trafik dersinde bir sinyal dizisinin zinciri ER kanalına götürdüğünü görmüştük. Proteinlerin ER'ye Yönlendirilmesi başlıklı ders bir adım ötesini soracak: kanal bir zinciri bütünüyle lümene mi bırakır, yoksa yan tarafından açılıp bir parçasını zarın içine mi bırakır? Zarı birçok kez geçen bir protein hangi yüzünün sitozole bakacağını nasıl belirler, ve ribozomdan tümüyle çıkmış bir zincirin ER'ye yine de ulaşması mümkün müdür?