Hücre Tipi ve İşlev Özelleşmesi

Tabanı çizgili, tepesi taneli

Pazartesi, saat on bire çeyrek var. Boğaz'ın üstünde ince bir sis oturmuş, karşı kıyının tepeleri görünmüyor. Emel Hanım söz verdiği kesiti getirmiş, ama önce mikroskoba değil tezgâha bakıyorlar: arşivden çıkmış ikinci bir elektron mikroskobu baskısı, cuma günkü karaciğer fotoğrafının yanına serilmiş. Yeni baskıda birkaç hücre, bir merkezin çevresine pasta dilimleri gibi dizilmiş.

"Kalem sende," diyor Emel Hanım. Umay en yakın hücreye eğiliyor. Çekirdek yine iki çizgili. Çekirdekle taban arasındaki alan, birbirine paralel uzanan tek çizgilerle dolu; çizgiler üst üste o kadar sık dizilmiş ki saymayı bırakıp bir bölgeyi taramakla yetiniyor. Hücrenin merkeze bakan ucunda ise başka bir desen var: iri, koyu, yuvarlak taneler, her birinin çevresinde tek bir çizgi. Karaciğer baskısında gözü önce oval cisimler çekiyordu; burada çizgiler ve taneler. "Aynı hücre değiller," diyor. Emel Hanım başını sallıyor: "Aynı insandan olsalardı ikisi de aynı kitabı taşırdı. Bugün asıl soru bu."

Bu derste ne olacak

Aynı genomu taşıyan hücrelerin neden bu denli ayrıştığını gen ifadesinin en temel tanımıyla kuracak, sonra beş hücre tipinde işin organellere nasıl yazıldığını okuyacağız. Ardından "kaç hücre tipi var" sorusunun neden tek cevabı olmadığına bakıp farklılaşmanın başladığı yere, kök hücrelere geleceğiz.

Metin

Aynı kitap, farklı sayfalar

Emel Hanım'ın benzetmesi ders kitaplarınınkine yakındır. OpenStax'in anatomi ve fizyoloji ders kitabı bedendeki bütün hücrelerin aynı DNA'yı taşıdığını, her hücre tipinin ise DNA'nın yalnız kendi işiyle ilgili kısımlarını "okuduğunu" yazar. Wikipedia'nın hücre farklılaşması maddesi aynı ilkeyi daha kesin kurar: hücre tipi ne olursa olsun her hücre aynı genomu taşıdığına göre, tipin belirlenmesi gen ifadesi düzeyinde gerçekleşmek zorundadır.

Genom, bir hücrenin taşıdığı kalıtsal bilginin tamamıdır. Gen ifadesinin adım adım nasıl yürüdüğü, yani bilginin önce bir RNA kopyasına yazılması ve o kopyadan protein yapılması, ileride genoma ve gen ifadesine ayrılan derslerde açılacak. Hangi genin hangi hücrede açık kalacağının nasıl işaretlendiği de epigenetiğin konusu olarak orada işlenecek. Bu derse yeten fikir şudur: özelleşme, fazladan gen eklenerek değil, var olan genlerden bir seçki yapılarak kurulur.

İş, organelde okunur

Umay'ın baskısındaki hücre pankreasın asiner hücresidir; sindirim enzimlerini yapıp salgılayan hücre. Wikipedia'nın bu hücreye ayrılmış maddesi, geniş bir kaba endoplazmik retikulumu hücrenin büyük miktarda enzim öncülü üretmesine bağlar ve bu öncüllerin zarla çevrili zimojen granüllerinde depolandığını yazar. Cooley ve arkadaşlarının Pancreapedia'daki 2020 tarihli derlemesi yerleşimi de verir: yoğun kaba ER hücrenin taban bölgesinin büyük kısmını doldurur, granüller hücrenin tepe ucunda toplanır. Tabandaki sık çizgiler ile tepedeki taneler, aynı üretim hattının iki ucudur.

Hücresel bölmelendirmeyi işlediğimiz derste Alberts'in tablosunda bu hücrenin zarının büyük kısmının granüllü ER'ye ait olduğunu görmüş, plazma zarına oranını hesaplamıştık. O sayının nedeni şimdi ortada: bu hücre gününü dışarıya protein göndermekle geçirir.

Karaciğer hücresinde resim başkadır. Wikipedia'nın endoplazmik retikulum maddesi düz ER'nin memeli karaciğerinde özellikle bol olduğunu yazar; Alberts'in tablosu da iki hücreyi karşılaştırınca düz ER payının karaciğerde belirgin, pankreas salgı hücresinde ise neredeyse yok olduğunu gösterir. OpenStax düz ER'nin işlerini sayar: karbonhidrat, lipit ve steroid yapımı, ilaçların ve zehirlerin zararsızlaştırılması, kalsiyum depolama. Karaciğer hücresi kaba ER'den de yoksun değildir. OpenStax kaba ER'nin protein salgılayan hücrelerde bol olduğunu yazıp karaciğer hücresini örnek verir; Wikipedia da kaba ER'nin karaciğer hücrelerinde belirgin olduğunu söyler. Cuma günkü fotoğrafta her yerde görülen oval cisimler de bu tabloya aittir: aynı derste mitokondrinin karaciğer hücresinin hacminde beşte birden biraz fazla yer tuttuğunu görmüştük.

Kas hücresinde öne çıkan iki şey vardır. OpenStax'in Biology kitabı, biçimin işlevi izlediği fikrine örnek olarak kas hücrelerinin çok yüksek derişimde mitokondri taşıdığını yazar; Wikipedia'nın kalp kası maddesi de kalp kası hücrelerinin çok sayıda mitokondri içerdiğini söyler. OpenStax'in anatomi kitabına göre tek bir iskelet kası lifinde yüzlerce ile binlerce miyofibril bulunur ve her miyofibril sarkomer denen birimlerin art arda dizilmesinden oluşur. Wikipedia'nın kas hücresi maddesi sarkomerde ince aktin ve kalın miyozin ipliklerinin birbiri üzerinden kayarak lifi kısalttığını yazar.

Alyuvar özelleşmenin en uç örneğidir; burada iş eklenerek değil çıkarılarak kurulur. OpenStax'e göre alyuvar kemik iliğinde olgunlaşırken çekirdeğini ve öbür organellerinin çoğunu dışarı atar; mitokondrisi olmadığı için enerjisini oksijensiz yoldan elde eder ve taşıdığı oksijeni kullanmaz. Wikipedia'nın alyuvar maddesi sırayı ayrıntılandırır: çekirdek önce atılır, çekirdeksiz genç hücre ardından mitokondrisini, Golgi aygıtını ve ER'sini de kaybeder; boşalan yer hemoglobine kalır. Prokaryot ve ökaryot hücreyi ayırdığımız derste çekirdeksiz bir ökaryot diye andığımız hücrenin çekirdeksizliği, farklılaşmanın son adımıdır.

Nöronda özelleşme biçime yazılır. OpenStax'in Biology kitabı nöronun gövdesinde öbür hücrelerdeki gibi çekirdek, iki tür ER, Golgi ve mitokondri bulunduğunu belirtir; nöronu ayıran, gövdeden çıkan uzantılardır. Dallanan dendritler öbür nöronlardan gelen iletileri alır, akson ise sinyali uçlarına taşır. Wikipedia'nın nöron maddesi de girdinin çoğunun dendritlere geldiğini ve aksonun sinyali gövdeden uzağa götürdüğünü yazar. Yüzey–hacim oranını işlediğimiz derste motor nöron aksonunun omurganın alt ucundan ayak parmaklarına, bir metre dolayına uzanabildiğini görmüştük. Aynı genomdan çıkan bir hücre, bir yanda çekirdeğini atan bir diske, öbür yanda bir metrelik bir kabloya dönüşebiliyor.

Kaç hücre tipi var?

Sık tekrarlanan cevap iki yüzdür. Arizona State Üniversitesi'nin Ask A Biologist sitesindeki 2017 tarihli yazı insan bedeninde yaklaşık iki yüz farklı hücre tipi bulunduğunu söyler. Chan Zuckerberg Initiative'in 2023 tarihli soru–cevap yazısı da bu sayıyı tarihsel cevap olarak anar ve yeni teknolojilerin çok daha fazlasını bulduğunu ekler.

Daha yüksek sayılar iki yoldan gelir. Vickaryous ile Hall 2006'da Biological Reviews'da yayımladıkları derlemede, yetişkin insanda 411 hücre tipi saydılar; bunların 145'i nöron tipiydi. Wikipedia'nın insan hücre tipleri listesi de aynı sayıları aktarır. Öbür yol tek hücre atlaslarıdır. Tabula Sapiens konsorsiyumunun Science dergisinde 2022'de çıkan çalışması, 24 farklı doku ve organdan yaklaşık yarım milyon hücrenin RNA'sını tek tek okuyarak 400'ü aşkın hücre tipini moleküler olarak tanımladı; Chan Zuckerberg Initiative'in yazısı da aynı atlası 400'ü aşkın tiple anar.

Bu sayıları hesapla biraz açalım. 411 ÷ 200 ≈ 2,1 eder: derlemedeki liste sık tekrarlanan sayının iki katıdır. 145 ÷ 411 ≈ 0,35 eder: listelenen tiplerin üçte birinden fazlası nörondur. Sayıca durum bunun tersidir. Prokaryot ve ökaryot hücreyi ayırdığımız derste, Sender ve arkadaşlarının hesabına göre bedendeki yaklaşık 3,0 × 10¹³ insan hücresinin yüzde 84 dolayının alyuvar olduğunu görmüştük. 0,84 × 3,0 × 10¹³ ≈ 2,5 × 10¹³ eder; hücrelerin büyük çoğunluğu tek bir tipe aittir, tiplerin çeşitliliği ise kalan azınlıktadır. Atlasın örneklemi de bu büyüklükle karşılaştırılabilir: 3,0 × 10¹³ ÷ 5 × 10⁵ = 6 × 10⁷ eder. Yarım milyon hücre, tek bir insan bedenindeki hücrelerin altmış milyonda biri kadardır.

Sayıların ayrışması bir ölçüm hatası değildir. Vickaryous ile Hall özetlerinde hücre tipini tanımlamanın hâlâ güç olduğunu yazar; Wikipedia'nın listesi de tanımda uzlaşı olmadığı için kesin bir sayıya varılamadığını söyler. Ölçülen Büyüklük dersinde (L02-P08-M01-D01) tanımın ayrıntısı sınırlı kaldığında ortaya çıkan tanımsal belirsizliği görmüştük; hücre tipi sayısı bunun ders kitabı örneğidir. Bir alyuvarı bir nörondan ayırmak kolaydır; iki nöronun aynı tip mi sayılacağı ise neye bakıldığına bağlıdır: biçime mi, yerleşime mi, ifade edilen genlerin desenine mi.

Farklılaşma nereden başlar

Özelleşmiş hücreler bir yerden gelir. Farklılaşmanın başladığı hücreye kök hücre denir; bir kök hücrenin kaç farklı tipe dönüşebildiği ise potens adıyla derecelendirilir.

Wikipedia'nın potens maddesi ile OpenStax'in aynı kitabı düzeyleri aynı sırayla verir. Totipotent hücre, bir organizmanın büyüyüp gelişmesi için gereken bütün hücrelere dönüşebilir; Wikipedia döllenmiş yumurtayı, yani zigotu örnek gösterir. Pluripotent hücre bedenin her dokusuna dönüşebilir ama tek başına bir organizmanın tam gelişimini taşıyamaz; Wikipedia plasenta gibi embriyo dışı dokuların bu düzeyin dışında kaldığını belirtir ve embriyonik kök hücreyi örnek verir. Multipotent hücrenin seçenekleri bir soyla ya da birkaç soyla sınırlıdır. Wikipedia bu düzeye kan yapıcı kök hücreyi örnek gösterir; OpenStax de alyuvarı dahil bütün kan hücrelerini kemik iliğindeki bu hücrenin bölünmelerinden türetir. Bir önceki bölümün alyuvarı ile buradaki potens merdiveni aynı yolun iki ucudur.

Kazutoshi Takahashi ile Shinya Yamanaka'nın 2006'da Cell'de yayımladığı çalışma, özetinin ilk cümlesinde farklılaşmış hücrelerin çekirdek aktarımıyla ya da embriyonik kök hücreyle kaynaştırılarak embriyo benzeri bir duruma döndürülebildiğini, ama bunu sağlayan etkenler hakkında az şey bilindiğini yazar. Çalışma, bağ dokusu hücresi olan fare fibroblastlarına dört faktör aktararak onları pluripotent kök hücreye benzeyen hücrelere çevirdi; Wikipedia'nın potens maddesi de 2006'yı, fareyi ve dört faktörü aynı biçimde anar. Bu hücrelere indüklenmiş pluripotent kök hücre adı verildi. Deney, merdivenin tersine de çıkılabildiğini gösterdi: farklılaşmış bir fibroblastın genomu, pluripotent bir hücrenin kullandığı bilgiyi hâlâ taşıyordu.

Kök hücrelerin türleri ve bu hücrelerin adıyla dolaşan ticari iddiaların kanıt karşısındaki yeri ileride kök hücrelere ayrılan derslerde incelenecek. Farklılaşmış kimliğin yitirilmesinin kanserdeki yeri de ayrıca, kendi bağlamında ele alınacak.

Baskıların arasında bir tablo

Umay iki baskının altına bir kâğıt koyup beş satırlık bir tablo çiziyor: pankreas hücresi "tabanda sık çizgi, tepede tane", karaciğer "oval cisimler bol, düz ve kaba ER birlikte", kas "mitokondri ve lifler", alyuvar "hiçbir şey", nöron "uzun kol". Alyuvar satırına bakıp gülüyor. "En boş satır, en çok sayılan hücre."

Emel Hanım tabloyu kendine çeviriyor ve en üste tek bir satır ekliyor: "Genom: dördünde aynı, beşincisi atmış." Sonra lam kutusunu açıp mikroskobun yanına koyuyor. "Bu baskılarda hücreleri tek tek gördün. Kesitte ise hiçbiri yalnız değil; her biri komşusuna yaslanmış. Yarın ona bakacağız."

Kendini sına

1. Pankreas asiner hücresinde kaba ER'nin tabanda, zimojen granüllerinin tepede toplanması hücrenin işi hakkında ne söyler? Aynı hücrede düz ER'nin az olmasını karaciğer hücresiyle karşılaştır.
2. "Her hücre tipinin kendi gen takımı vardır" cümlesini alyuvarı da hesaba katarak düzelt.
3. Bir listede 411 hücre tipinin 145'i nöron ise nöron dışındaki tip sayısı kaçtır? Listedeki tiplerin kaçta kaçının nöron olduğu ile bedendeki hücrelerin kaçta kaçının alyuvar olduğu arasındaki zıtlığı açıkla.
4. İki araştırma ekibi aynı dokuda biri 12, öbürü 30 hücre tipi bildirdi. Bunun bir ölçüm hatası olmayabileceğini tanımsal belirsizlik kavramıyla açıkla.
5. Zigot, embriyonik kök hücre ve kan yapıcı kök hücreyi potens düzeyine göre sırala. Takahashi ile Yamanaka'nın deneyi bu sırada hangi yönde bir hareket gösterdi?

Bir sonraki derse köprü

Mikroskobun yanında bekleyen kesitte hücreler tek tek değil, komşularına yaslanmış duruyordu. Aynı işi paylaşan özelleşmiş hücreler bir araya geldiğinde doku (tissue) adını alan bir birlik kurulur. Tek Hücreden Çok Hücreli Organizmaya dersinin sorusu buradan açılacak: tek bir hücreden başlayan bir canlıda farklılaşan hücreler hücreler arası bağlantılarla (cell junctions) birbirine nasıl tutunur, ve bu birliktelik tek başına yaşayan bir hücrenin yapamadığı hangi işi mümkün kılar?