“Optimal Aralık” İddiası

Açılış sahnesi

Rize'de cuma sabahı, dokuzu kırk geçe. Yağmur bu kez durmuş, kabul bankosunun gerisindeki odanın camı buğulu. Işıl masaya dörde katlanmış bir çıktı bırakıyor. Teyzesi geçen ay bu hastanede kan vermiş; sonucu 38 çıkmış, raporda 22–70 yazıyor ve satırda yıldız yok. Teyzesinin girdiği bir sağlık sayfası aynı analit için ikinci bir sütun basmış: "optimal aralık 40–55". Birisi 38'i mavi kalemle daire içine almış, bandın alt kenarına da bir ok çizmiş. Sayfanın altında, bandın içine girmek için bir takviye listesi var.

"Sayfa bizim aralığımızın hastalardan çıkarıldığını, sağlığı değil sıradanlığı tarif ettiğini söylüyor," diyor Işıl. "Bir kısmını da haksız bulamadım." Feraye Hanım çıktıyı düzeltip 126 satırlık tablonun yanına koyuyor. "Sayfayı yazanı bir kenara bırakalım," diyor. "Bandın kendisini sınayalım. Kimden çıktığını, kaç sağlıklıyı dışarıda bıraktığını, dışarıda kalmanın neye yol açtığını soracağız. Haklı olduğu yer varsa onu da yazacağız."

Bu derste ne olacak

İddiayı en güçlü hâliyle kurarak başlayacak, laboratuvar tıbbının kendi yazınında onu destekleyen dört noktayı bulacaksın. Sonra dar bandı modülün araçlarıyla sınayacaksın: kaynağını, Rize'deki 126 gönüllünün kaçını dışarıda bıraktığını, yirmi testlik bir panelde bunun ne demek olduğunu ve bandın genişliğinin kişinin kendi dalgalanmasıyla nasıl karşılaştırıldığını. Son adımda aralık dışı bir sonucun bir müdahaleye bağlanması için hangi tasarımın gerektiğine bakacağız.

Metin

İddianın dört önermesi

Çıktıdaki cümle sökülünce dört ayrı önerme çıkıyor; her birine ayrı bir soru düşüyor. Kaynak önermesi: laboratuvar aralıkları hasta ya da ortalama bir nüfustan çıkar. Tanım önermesi: bu yüzden aralık sağlığı değil sıradanlığı tarif eder. Erken yakalama önermesi: daha dar bir fonksiyonel ya da optimal aralık, sorunu hastalık ortaya çıkmadan görür. Müdahale önermesi: bandın dışında kalan sonuç bir takviyeyle bandın içine taşınmalıdır.

Referans aralığı üzerine Wikipedia maddesi, genel referans aralığının yanında sağlığa en iyi etkisi olduğu görünen aralıklardan da söz eder. Aynı madde bu aralıkların farklı kaynaklarda farklı tanımlar yüzünden ek bir değişkenlik taşıdığını not eder. Kavramın kendisi saçma değil; asıl soru, bandın nereden geldiği.

Haklı olan kısım

Tanım önermesinin çekirdeği doğru ve modülün ilk iki dersi bunu zaten söylemişti. Referans aralığı, seçim ölçütlerini karşılayan kişilerin merkezi yüzde 95'ini tarif eder; bir sağlık hedefi değildir ve tanımı gereği sağlıklıların yaklaşık yirmide birini dışarıda bırakır. Timbrell 2024'te British Journal of Biomedical Science'taki derlemesinde aynı şeyi yazar ve bir adım öteye geçer: doğrudan yöntemle kurulan aralıklar da farkında olmadan belirti vermeyen bir hastalık taşıyan kişileri içerebilir.

Kaynak önermesinin de bir dayanağı var. Davis ile Hamilton, hasta veritabanlarından sağlıkla ilişkili bir alt nüfusun istatistikle ayıklandığı dolaylı yöntemi anlatır ve böyle bulunan aralıkların genel nüfusu yansıtmayabileceğini ekler. Timbrell de dolaylı yöntemin rutin hasta sonuçlarıyla çalıştığını yazar. Rize'deki laboratuvar bu yolu seçmedi, ama raporunda aralığın nasıl kurulduğunu yazmayan bir laboratuvarın okuru bunu bilemez.

Erzincan'dan gelen dayanak daha tekniktir. Bireysellik indeksini orada kurarken, indeksin 0,6'nın altına düştüğü büyüklüklerde grubun geniş kutusunun kişideki değişimi kaçırdığını görmüştük. Kişi içi değişkenliği kurgu olarak yüzde 10 alalım. Tablonun toplam dağınıklığı 11,8 ÷ 41,6 ≈ 0,28; bunun içinden kişi içi ve analitik payı çıkarınca kişiler arası pay yaklaşık 0,266 kalıyor. İndeks 0,10 ÷ 0,266 ≈ 0,38 çıkıyor. Bu analitte 22–70, teyzenin kendi olağan düzeyinden uzaklaşmasını gerçekten geç fark edebilir.

Karar Sınırı dersi iddiaya bir kapı daha aralamıştı. Bazı analitlerde kılavuzlar referans sınırından farklı bir karar sınırı kullanır ve o sınır sonuç çalışmalarından ya da uzlaşıdan çıkar. Demek ki referans aralığından başka bir çizgi çizmek laboratuvar tıbbına yabancı değil. Bunlar bir araya geldiğinde iddianın meşru biçimi şöyle yazılabilir: referans aralığı sağlık hedefi değildir, bazı analitlerde kişi kendi geçmişiyle daha iyi okunur, bazı kararlar sonuç verisinden türeyen başka sınırlar ister.

Dar bant kimden çıktı?

Çıktıdaki bant bu meşru biçimin ötesine geçiyor. 22–70'in arkasında bir form, 126 kişi, bir sıralama yöntemi ve bir analizör var. Referans Popülasyonu dersinde dışlananların sayısının ve gerekçesinin rapora girdiğini, Yönteme Bağlı Aralık dersinde aynı kişilerin başka bir cihazda başka bir aralık üreteceğini görmüştük. 40–55'in yanında bu satırların hiçbiri yok. Hangi yöntemle ölçülmüş sonuçlar için geçerli olduğu yazmıyorsa, Kars'taki izlenebilirlik zincirinin hangi halkasına bağlandığı da bilinemez.

Bandın yerleşimi de bir şey söylüyor. Rize'deki sağlıklıların ortancası 40'tı; 40–55 dağılımın merkezinde değil, üst yarısında duruyor. Sağlıklıların alt yarısını toptan optimal dışı sayan bir band, bu değerlerin daha kötü bir sonuçla ilişkili olduğunu iddia ediyor demektir. O iddia bir dağılım bilgisi değil, bir sonuç bilgisidir.

Dar bandın sağlıklılara maliyeti

Işıl'ın tablosunda 126 değerin 50'si 40 ile 55 arasında, 61'i 40'ın altında, 15'i 55'in üstünde. Dışarıda kalan pay 76 ÷ 126 ≈ 0,60. Aynı dağılımın log-normal modeli yaklaşık 0,63 veriyor. 22–70 aynı tabloda yalnız beş kişiyi dışarıda bırakmıştı. Seçim ölçütlerinden geçmiş gönüllülerin beşte üçü, sayfanın diliyle, optimal değil.

Önceki derste birbirinden bağımsız aralıklarda en az bir işaret çıkma olasılığını 1 − 0,95ⁿ ile kurmuş, yirmi aralıkta 0,64 bulmuştuk. Her dar bant sağlıklıların 0,60'ını dışarıda bırakıyorsa yirmi bantlık bir tabloda hiç yıldız almama olasılığı 0,40²⁰, yani yüz milyonda birin altında. Bir raporda ortalama 20 × 0,60 ≈ 12 işaret beklenir. Bantlar yalnız 0,30'u dışarıda bıraksa bile yıldızsız rapor olasılığı 0,70²⁰ ≈ 0,0008 kalır. Bir panelde dar bantlar üst üste konunca, rapor sağlıklı biri için neredeyse her zaman işaretli çıkar.

Laboratuvar yazını sağlık taramasında ters yöne gitmeyi tartışmıştı. Jørgensen, Brandslund ve Hyltoft Petersen 2004'te Clinical Chemistry and Laboratory Medicine'de sağlıklı kişilere uygulanan panellerde yüzde 95 yerine 99,9'uncu yüzdeliği önerdi: on testte hiç yanlış pozitif olmama olasılığı yaklaşık yüzde 60'tan yüzde 99'a çıkıyordu. Aynı özet, referans aralıklarının tanı ve tıbbi müdahale için karar sınırlarının yerine geçemeyeceğini de yazar. Optimal bant bu iki uyarının ikisine birden ters düşer: aralığı daraltır ve daraltılmış aralığa müdahale kararı yükler.

Bandın genişliği ve kişinin dalgalanması

Dar bandın bir sorunu da genişliğinde. Karar Sınırı dersinde rapor şablonuna genişletilmiş belirsizliği 0,65 diye yazmıştık; 15 ÷ 0,65 ≈ 23. Analizörün payı bant yanında küçük kalıyor, yani sorun cihazda değil. Asıl kıyas kişinin kendi dalgalanması. Referans Değişim Değeri dersindeki formülü, kurgu yüzde 10'luk kişi içi değişkenlik ve 0,325 ÷ 60 ≈ 0,0054'lük analitik payla kurarsak 1,414 × 1,96 × √(0,0054² + 0,10²) ≈ 0,28 buluyoruz. Bandın ortası olan 47,5'te bu yaklaşık 13 birim ediyor.

Bant 15 birim genişliğinde. 15 ÷ 13,2 ≈ 1,1: aynı kişinin hiçbir şey değişmeden iki sonucu arasındaki fark, bandın neredeyse tamamı kadar olabilir. Denge noktası 38 olan sağlıklı bir kişi, standart sapması yaklaşık 3,8 birim olduğu için sonuçlarının kabaca onda üçünde bandın içine girer. Çıktıdaki daire bir kişiyi değil, o kişinin o sabahki bir çekilişini işaretliyor.

Burada meşru çekirdek ile iddianın yolları ayrılıyor. Düşük bireysellik indeksi, grubun aralığı yerine kişinin kendi geçmişine bakmayı önerir. Optimal bant ise yine bir grup bandıdır, yalnız daha dardır. Kişiye özgü okumayı savunan argüman, herkese aynı dar bandı uygulayan bir çizgiyi desteklemez.

Aralık dışından müdahaleye

Müdahale önermesi en ağır yükü taşıyor. Bir sonucun bandın dışında olması ile bandın içine taşınmasının kişiye yarar sağlaması ayrı iddialardır. Bant dışı olmanın bir anlam taşıdığını söylemek için dar bandın dışında kalanların bir süre izlenip içinde kalanlardan daha sık bir sonuca ulaştığını gösteren bir kohort gerekir. Banda taşımanın yararı ise ancak aynı ölçütle seçilmiş kişilerin rastgele ikiye ayrıldığı, bir kolun müdahale aldığı ve klinik sonucun karşılaştırıldığı bir denemeyle gösterilir; L01-P02 programında bu tasarımların her birinin neyi gösterip neyi gösteremediğini ayrı ayrı işlemiştik. Bandın içine girmiş bir sonuç, Vekil Sonuç dersindeki anlamıyla doğrulanmamış bir vekildir.

Ortalamaya dönüş bu yolun ortasında durur. Erzincan'daki modülün son dersinde, uç bir ölçümle seçilen kişilerin ikinci sonucunun beklentisini μ + ρ × (y₁ − μ) ile yazmıştık. Rize'deki kurgu değişkenlik paylarıyla iki ölçüm arasındaki ilinti yaklaşık 0,88. İlk sonucu 34 olan birinin ikinci sonucu, hiçbir şey yapılmadan, 41,6 + 0,88 × (34 − 41,6) ≈ 34,9 beklenir. Timbrell de tekrarlanan sonuçların ortalamaya dönebileceğini hatırlatır. Arada bir takviye başlanmışsa bu yükseliş ona yazılır.

İddia ile sayfa

Feraye Hanım'ın sabah söylediği cümlenin bir karşılığı var. Kişi ile İddiayı Ayırmak dersinde (L01-P06-M03-D01) bir iddiayı onu yayanın kim olduğuna bakarak çürütülmüş saymaya kaynağa saldırı demiştik. Sayfanın bir takviye listesi taşıması, 40–55'in doğru ya da yanlış olduğunu söylemez; bandı sınayan şey yukarıdaki dört sorudur. Aynı ölçüt ters yönde de işler. 22–70 bir hastanenin raporunda durduğu için bir sağlık hedefi hâline gelmez.

Çıktının arkasına yazılanlar

Feraye Hanım çıktıyı çevirip arka yüzüne dört satır yazıyor: "Bant 40–55: referans popülasyonu, sayısı ve yöntemi belirtilmemiş. Bizim 126 gönüllünün 76'sı dışarıda. Kişi içi dalgalanma bandın genişliğine yakın. Bant dışındaki sonucu bir sonuca bağlayan çalışma gösterilmemiş." Işıl bir satır ekliyor: teyzesinin son iki yıldaki sonuçlarını bulup kendi aralarında karşılaştırmak. Feraye Hanım, çıktının teyzenin kendi hekimiyle yapacağı görüşmeye götürülebileceğini söylüyor.

Kendini sına

1. İddiayı dört önermeye böl. Hangi ikisinin laboratuvar tıbbı yazınında dayanağı var, hangi ikisi o dayanağın ötesine geçiyor?
2. Işıl'ın tablosunda bant 45–60 olsaydı dışarıda kalan payı nasıl hesaplardın? Yirmi bantlık bir panelde yıldızsız rapor olasılığını bu payla yaz.
3. Kişi içi değişkenlik yüzde 5 olsaydı referans değişim değeri yaklaşık kaç olurdu? 15 birimlik bant bu durumda kişinin dalgalanmasına göre nasıl okunurdu? Hesabı ÷ ile yaz.
4. Bireysellik indeksi düşük bir analitte kişinin kendi geçmişine bakmak neden optimal bandı desteklemez?
5. Bant dışındaki bir sonucun bir takviyeyle banda taşınmasının yarar sağladığını göstermek için hangi tasarım gerekir? Ortalamaya dönüş bu tasarımda nasıl hesaba katılır?

Bir sonraki derse köprü

Teyzenin çıktısı modülün bütün araçlarını aynı masaya çağırdı: referans popülasyonu, sıralama yöntemi, karar sınırı, yöntem bağımlılığı, panelde biriken yıldızlar ve kişinin kendi dalgalanması. Sıradaki ders bu araçları tek tek sınayan bir quiz: bir sonucun yanında duran ölçüm belirsizliğini, bir referans sınırını ve bir karar sınırını birbirinden ayırabilecek misin, ve yeni bir aralık önüne geldiğinde hangi soruları hangi sırayla soracaksın?