Çoklu Testlerde Rastlantısal Sapma

Açılış sahnesi

Rize'de ertesi gün, perşembe; saat dördü yirmi geçiyor. Küçük odanın penceresinde yine yağmur var. Işıl, gönüllülerin tüplerinden kurulan yirmi aralığın hepsini aynı yüz yirmi altı kişiye geri uygulamış ve hesap tablosuna yeni bir sütun eklemiş: kişi başına aralık dışında kalan sonuç sayısı. Sıfır olmayan hücreleri sarıya boyamış. Sütunun altına sayıyı yazmış: 71.

"Yüz yirmi altı kişinin yetmiş biri en az bir aralığın dışında," diyor. "Hepsini formdaki ölçütlerle seçmiştik. Ya ölçütlerde bir delik var ya da tüplerden birinde bir sorun." Feraye Hanım sütunun toplamını soruyor: yirmi aralığın dışında kalan sonuçlar 120. "Delik yok," diyor Feraye Hanım. "Yirmi aralık kurduk, her biri tanımı gereği birkaç kişiyi dışarıda bırakıyor. Bu sütun o tanımın toplamı. Asıl soru, bir hastanın raporundaki tek sarı hücreyi bundan nasıl ayıracağımız."

Bu derste ne olacak

Önce bağımsız testler için panelin büyüklüğüyle birlikte tırmanan olasılığı kuracak, sonra testler birlikte hareket ettiğinde bu sayının iki sınır arasında nereye düştüğünü göreceksin. Ardından aralığı genişletmenin iki bedelini hesaplayacaksın: biri tanıda, öteki Rize'deki yüz yirmi altı gönüllünün taşıyabileceği yükte. Son bölümde bir yıldızın peşinden gelen işlemleri ve önceden olasılığın bu tablodaki yerini tartacağız.

Metin

Aynı sayı, öteki yönden

Yönteme Bağlı Aralık dersinde yirmi referans bireyi tek bir aralığa bakarak sınamıştık. Aralık doğruysa yirmisinin birden içeride kalmasının olasılığını 0,358 bulmuştuk. Işıl'ın sütunu aynı sayıyı öteki yönden okur. Bu kez yirmi kişi değil, tek bir kişi ve onun yirmi sonucu var. Aralıklar birbirinden bağımsızsa sağlıklı bir kişinin yirmi sonucunun hepsinin içeride kalma olasılığı yine 0,358, en az birinin dışarı düşme olasılığı 1 − 0,358 ≈ 0,64.

Laboratuvar panelindeki bu birikimi Çoklu Test Sorunu dersinde bir adla anmış, yirmi dört satırlık bir raporda en az bir yıldız olasılığını 0,71 bulmuştuk. Tek aralıkta yüzde beş olan olasılık, beş aralıkta 1 − 0,95⁵ ≈ 0,23'e, on aralıkta 1 − 0,95¹⁰ ≈ 0,40'a, yirmide 0,64'e ve ellide 1 − 0,95⁵⁰ ≈ 0,92'ye çıkar. Elli aralıklı bir tabloda sağlıklı birinin hiç yıldız almaması, 0,95⁵⁰ ≈ 0,077 ile, on üç kişiden birine düşen bir durumdur.

Kişi başına beklenen yıldız sayısı düz büyür: 20 × 0,05 = 1. Işıl'ın toplamı bununla uyuşuyor: 120 ÷ 126 ≈ 0,95 yıldız düşüyor kişi başına. Bir tek sonuca çıkan kişi de az değildir. Binom Dağılımı dersindeki hesapla yirmi aralıkta tam bir yıldızın olasılığı yaklaşık 0,377, iki ya da daha fazlasınınki 1 − 0,736 ≈ 0,26 olur. Rastlantı yalnız bir kez değil, dört sağlıklı kişiden birinde iki kez sarıya boyar.

Bu aritmetik laboratuvar tıbbına yeni girmedi. Schoen ve Brooks 1970'te American Journal of Clinical Pathology'de yayımladıkları makalenin başlığına tam bu sorunu koydular: yüzde 95 güven sınırlarına dayanan yargının çok testli taramada doğurduğu istatistiksel ikilem. Hacettepe'den Mergen ile Karahan'ın 2025 tarihli karşılaştırması, tek değişkenli aralıkları yan yana okumanın birinci tür hatayı artırdığını söylerken o makaleye dayanır ve hesabı iki değişkenle gösterir: iki ayrı aralıkla değerlendirilen sağlıklı bir kişinin sağlıklı sınıflanma olasılığı 0,95², yani yüzde 90,25'tir. Davis ile Hamilton da 2021 derlemelerinde aynı formülü, 1 − 0,95ⁿ biçiminde, parametreler birbirinden bağımsız olduğu koşuluyla verir.

Birlikte hareket eden sonuçlar

Işıl'ın 71'i bağımsızlığın öngördüğünden küçük: 126 × 0,64 ≈ 81 kişi beklenirdi. Aradaki farkı, aralıkların bir kısmının aynı organın izini sürmesi açıklayabilir. Çoklu Test Sorunu dersinde tam ilişkili gruplarla etkin test sayısını kurmuş ve olasılığın düştüğünü görmüştük. Aynı sonucu en küçük panelde, iki aralıkta, iki uçtan sıkıştırabiliriz.

İki sonuç birbirinden bağımsızsa en az birinin aralık dışına düşme olasılığı 1 − 0,95² = 0,0975'tir. İkisi tam birlikte hareket ediyorsa, biri dışarıdayken öteki de dışarıdadır ve olasılık tek aralığınkine, 0,05'e iner. Gerçek bir çift bu iki sınırın arasında durur. İki sonucun ortak normal dağıldığı kurgu bir modelde hesap bunu gösteriyor: korelasyon 0,5 iken olasılık yaklaşık 0,091, 0,8 iken 0,078, 0,95 iken 0,065. Korelasyon hayli yükselmeden olasılık bağımsız değerden pek uzaklaşmıyor; beklenen yıldız sayısı ise her durumda 2 × 0,05 = 0,1'de kalıyor. Birlikte hareket eden testler yıldızları azaltmaz, aynı kişide toplar.

Davis ile Hamilton yanlış pozitif olasılığındaki artışın parametrelerin ne ölçüde bağımsız olduğuna bağlı kaldığını, sınırları buna göre ayarlamak için ölçümler arasındaki korelasyonun bilinmesi gerektiğini yazar. Aynı derleme ve Mergen ile Karahan, birbiriyle ilişkili sonuçlar için başka bir araç önerir.

Mergen ile Karahan yaklaşımın otuz yılı aşkın süre önce önerildiğini ve erken çalışmalarda yanlış pozitifleri azalttığını, ama boyut arttıkça bölgenin elde edilmesinin ve yorumunun güçleştiğini aktarır. Davis ile Hamilton da yöntemin yavaş yayılmasını yorum güçlüğüne ve hesabın karmaşıklığına bağlar.

Aralığı genişletmenin iki bedeli

Akla gelen ilk çare her aralığı genişletmek. Yüzde 95 yerine yüzde 99'u kapsayan bir aralık, normal dağılımda ortalamanın iki yanında yaklaşık 2,58 standart sapmaya uzanır ve her testte dışarıda kalan payı 0,01'e indirir. Yirmi aralıkta en az bir yıldız olasılığı 1 − 0,99²⁰ ≈ 0,18 olur. Bin sağlıklı kişilik kurgu bir taramada beklenen sarı satırlı kişi sayısı 1000 × 0,642 ≈ 642'den 1000 × 0,182 ≈ 182'ye düşer. Çoklu Karşılaştırma dersinde tanımladığımız aile boyu hata oranını yirmi aralık için 0,05'te tutmak isteyen biri her aralığa 0,05 ÷ 20 = 0,0025 pay bırakır ve sınırları iki yanda yaklaşık 3,02 standart sapmaya çeker.

Tanıdaki bedel kolay görülür. Sınır uzaklaştıkça gerçekten değeri kaymış bir kişinin sonucu da içeride kalır; Çoklu Test Sorunu dersinde aynı düzeltmenin kurgu bir bozukluğun yakalanma oranını ne kadar düşürdüğünü hesaplamıştık. Klinik bir panelde aralıkları doğrudan Bonferroni biçiminde genişletmemenin gerekçesi budur: yanlış alarm azalırken her testin duyarlılığı düşer ve panelin amacı olan ayırt etme gücü aşınır.

Ölçüm biliminin bedeli ise aralığın kendisi kurulurken ödenir. Yüz yirmi altı değeri sıraladığımız derste parametrik olmayan yöntemde sınırın sıra numarasını r = p × (n + 1) ile bulmuştuk; 126 değerle alt sınır 0,025 × 127 ≈ 3,2'nci gözleme düşüyordu. Yüzde 99'luk aralığın alt sınırı için aynı hesap 0,005 × 127 ≈ 0,64 verir. Sıra numarası birin altında kalıyor: Rize'deki en küçük değer bile o yüzdeliği tahmin etmeye yetmez. Davis ile Hamilton en az gözlem sayısını n = (100 ÷ P) − 1 ile verir ve 2,5'inci yüzdelik için 39 bulur; Ozarda da yüzde 95'lik bir aralığın kuramsal olarak 39 örnekle belirlenebildiğini yazar. Aynı formül 0,5'inci yüzdelik için 100 ÷ 0,5 − 1 = 199, Bonferroni payının kuyruğu olan 0,125'inci yüzdelik için 799 ister. Bu sayılar yalnız en uçtaki gözlemi sınır saymaya yeter; güven aralığı çok daha fazlasını ister. Uçlara uzanan bir aralık, en az güvenilir kestirilen yerinden kurulur.

Yıldızdan sonra gelenler

Bir sarı hücre nadiren orada kalır. Çoklu Test Sorunu dersinde bir sınır değerinden görüntülemeye uzanan dört halkalı bir zinciri izlemiştik. Aynı olgu yazında bir adla anılır.

Deyo 2002 tarihli derlemesinde bu zincirin tetikleyicileri arasında yanlış pozitif sonuçların olasılığını kavrayamamayı ve klinik ölçümlerdeki rastlantısal dalgalanmalara müdahale etmeyi sayar. Ganguli 2022'de her adımın bir öncekinden akılcı bir ilerleme gibi göründüğünü, bu zincirlerin çoğu zaman önemli bir bulguyla bitmediğini ve işlem komplikasyonu, cepten harcama ve psikolojik sıkıntı gibi zararlar bıraktığını yazar. Davis ile Hamilton da standart bir test bataryası yerine yalnız gerekçesi olan testlerin yanlış pozitifleri, gereksiz ek testleri ve kaygıyı azalttığını not eder.

İlk halka çoğu zaman tekrar ölçümdür. Rastlantıyla sınırın hemen dışına düşmüş bir sonuç, kişi içi ve analitik değişkenlik yüzünden tekrarında içeri dönebilir. Bu dönüş sonucun düzeldiğini göstermez; ilk sarı hücre de bir hastalığı göstermemişti.

Önceden olasılık ve kişinin kendi geçmişi

Karar Sınırı dersinde aynı eşiğin, sıklığı yüzde iki olan bir grupta pozitif öngörü değerini 0,14'e indirdiğini görmüştük. Paneldeki her satır aynı hesabın içinde durur. Bir sonucun istendiği kişide o durumun önceden olasılığı düşükse, sarı hücrenin büyük kısmı yukarıdaki 1 − 0,95ⁿ'den gelir. Belirli bir soru için istenen tek bir testte önceden olasılık daha yüksektir ve aynı yıldızın anlamı artar. İstem sayısı yıldızların kaçının rastlantıdan geldiğini, önceden olasılık ise tek bir yıldızın ne kadar şey taşıdığını belirler.

Kişinin kendi önceki sonucu bu tabloya başka bir soru getirir. Referans Değişim Değeri dersinde iki ardışık sonucun farkını analitik ve kişi içi değişkenlikle tartmıştık; o sınama "bu kişi kendine göre değişti mi?" diye sorar, popülasyondaki konumunu sormaz. Rastlantıdan da muaf değildir: Tek Ölçümden Trende Geçiş dersinde ikiden fazla sonuca tek tek uygulanan bir değişim sınırının yanlış pozitifleri artırdığını görmüştük. Yirmi analitin her birini önceki değeriyle karşılaştırmak yirmi aralığın sorununu çözmez, yanına yirmi karşılaştırmalık yeni bir aile ekler.

Aralığı daraltmak ise ters yönde işler. Her aralık sağlıklıların daha azını kapsarsa tek testteki dışarıda kalma payı 0,05'in üstüne çıkar ve 1 − (kapsanan pay)ⁿ panelin her büyüklüğünde daha hızlı tırmanır. Sağlıklıların dağılımından daha dar bir hedef öneren iddiaları modülün yedinci dersinde bu hesabın ışığında tartacağız.

Raporun ekine giren paragraf

Feraye Hanım sarı hücreleri silmiyor. Referans aralığı çalışmasının raporuna bir paragraf ekliyor: "Yirmi aralık aynı 126 referans bireye uygulandığında 71 kişide en az bir aralık dışı sonuç var; bağımsızlık varsayımıyla beklenen yaklaşık 81. Fark, aralıklar arasındaki ilişkiye bağlanıyor." Işıl korelasyon matrisini ayrı bir sayfaya çıkarıp birlikte hareket eden aralıkları aynı renkle çerçeveliyor. Tablonun köşesine kendi notunu düşüyor: yüzde 99'luk aralık bu veriyle kurulamaz, en az 199 kişi gerekir.

Kendini sına

1. Otuz bağımsız aralık aynı sağlıklı kişiye uygulanırsa en az bir aralık dışı sonuç olasılığı kaçtır? Kişi başına beklenen yıldız sayısı nedir?
2. Yüzde 99'luk aralıklarla on testlik bir panelde en az bir yıldız olasılığını hesapla. İki bin sağlıklı kişilik kurgu bir taramada kaç kişi beklenir?
3. İki sonuç tam birlikte hareket ediyorsa en az birinin dışarıda kalma olasılığı neden 0,05'e iner? Beklenen yıldız sayısı neden değişmez?
4. Bonferroni payıyla her aralığın alt sınırı 0,125'inci yüzdeliğe düşüyorsa, 126 değerle sıra numarası kaç çıkar? En az kaç gözlem gerekir? Hesabı ÷ ile yaz.

Bir sonraki derse köprü

Bu derste her aralığın yüzde beşi dışarıda bıraktığını sabit tuttuk ve panel büyüdükçe o beşlerin nasıl biriktiğine baktık. Kimi yaklaşımlar ise sağlıklıların dağılımı yerine daha dar bir "optimal aralık" ya da "fonksiyonel aralık" önerir. Referans aralığı daraltıldığında tek testte dışarıda kalan sağlıklı payı ne olur, yirmi aralıklı bir tabloda bu pay en az bir yıldız olasılığını nereye taşır, ve dar aralığı savunan iddia hangi kanıtla sağlıklılardan ayrılabilir? Sıradaki ders "Optimal Aralık" iddiasını bu sorularla sınayacak.