Yönteme Bağlı Aralık

Açılış sahnesi

Rize'de aynı haftanın çarşambası, saat on biri yirmi geçiyor. Yağmur dinmiş, ama numune kabul bankosunun önündeki paspas hâlâ ıslak. Acil servisin laboratuvarına yeni bir analizör kurulmuş; teknik servis gitmeden önce kartonunun üstüne üreticinin prospektüsünü bırakmış. Işıl prospektüsü küçük odaya getiriyor, parmağıyla tablodaki satırı gösteriyor: yeni cihazın kendi aralığı 25–80.

"Bizim aralığımız 22–70," diyor. "Aynı analit, aynı tüp. Yeni cihazın ekranına da 22–70 yazsak olmaz mı?" Feraye Hanım masadaki çıktıyı öne çekiyor. Geçen hafta elli hasta örneği ikiye bölünmüş, yarısı ana analizörde, yarısı acildeki yeni cihazda ölçülmüş; çıktının altında tek satırlık bir sonuç var: B = 1,08 × A + 0,0. "Aynı analit," diyor, "ama aynı sayı değil. Önce aralığımızın o cihaza nasıl taşınacağını, sonra taşındığında hâlâ bizim gönüllülerimizi tarif edip etmediğini bulacağız."

Bu derste ne olacak

Aralığı ölçüm yöntemine bağlayan ipi bu ders baştan sona izleyecek. Orantısal ve sabit hatanın bir aralığı nasıl taşıdığını hesaplayacak, başka bir laboratuvarın ya da üreticinin aralığını almanın koşullarını sıralayacak ve devralınan bir aralığı yirmi referans bireyle sınayacaksın. Sonunda o küçük sınamanın doğru bir aralığı bile hangi olasılıkla reddettiğini binom dağılımıyla bulacağız.

Metin

Aynı tüp, iki sayı

Kars'taki kalite odasında bir sistematik hatanın iki biçimini ayırmıştık: sabit etki bütün sonuçları aynı miktarda kaydırır, orantısal etki sonucu bir çarpanla büyütür. Bölge hastanesiyle bölünen tüp zarfında da iki düzeyli kontrol malzemesi 1,08 eğimli ve sıfır kesmeli bir doğru vermişti. Rize'deki çıktı aynı biçimde, ama bu kez sorulan, yüz yirmi altı gönüllüden kurulmuş bir aralığın kaderi.

A yöntemiyle kurulan 22–70, B yönteminin diline çevrilirse her sınır 1,08 ile çarpılır: 22 × 1,08 = 23,76 ve 70 × 1,08 = 75,6. Aralık yalnız yukarı kaymaz, genişler de: eski genişlik 70 − 22 = 48, yenisi 75,6 − 23,76 = 51,84; oranları 51,84 ÷ 48 = 1,08. Orantısal hata aralığın iki ucunu farklı miktarda iter, üst uç 5,6 birim, alt uç 1,76 birim yer değiştirir.

Hatanın sabit olduğunu varsayalım: B her sonuca 3 ekliyor olsun. Aralık 25–73 olur ve genişliği 48'de kalır. Aynı 3 birim alt sınırın 3 ÷ 22 ≈ 0,14'ü, üst sınırın 3 ÷ 70 ≈ 0,043'üdür; sabit hata aralığın alt ucunda göreli olarak üç kattan fazla ağır basar. Kars'ta tek bir düzeyde bakan birinin iki hata biçimini ayıramadığını görmüştük. Aralıkta da durum değişmez: tek bir noktada ölçülen fark, sınırların hangisinin ne kadar kayacağını söylemez.

Ölçülen Büyüklük dersinde bazı büyüklüklerin değerinin ölçüm prosedürü yazılmadan anlamlı olmadığını görmüştük. Referans aralığı bu bağımlılığı miras alır. Türk Biyokimya Derneği'nin referans aralıkları sunumu bunu açıkça yazar: referans aralıklar ve tıbbi karar sınırları belirlenirken analiz yöntemi belirtilmelidir. Jones ile Barker'ın 2008 tarihli derlemesi de aralığı kurmanın önerilen adımları arasında kullanılan yöntemin ve doğruluk dayanağının (accuracy base) tanımlanmasını sayar.

Zincir aynı tepeye çıkıyorsa

İzlenebilirlik dersinde bir sonucun değerini kalibrasyon hiyerarşisi boyunca bir referansa bağlamıştık. İki yöntem aynı referansa kesintisiz ve değiştirilebilir kalibratörlerle bağlıysa sonuçları birbirine yaklaşır ve bir aralık iki yöntemde birden anlam taşıyabilir. Ozarda 2016 tarihli derlemesinde farklı ticari yöntemlerin referans ölçüm sistemine izlenebilir sonuçlar verdiğinde karşılaştırılabilir değerler üretebildiğini yazar.

Tate, Koerbin ve Adeli 2016'da aralıkların uyumlaştırılmasını (harmonization) tam bu iki koşula bağlar. Aynı yazıya göre bir laboratuvar aralığın kurulduğu yönteme göre sapmalı olduğu bilinen bir yöntem kullanıyorsa ortak aralık kullanılamaz. Ozarda da ortak ya da uyumlaştırılmış aralıkların ortak bir protokolle yürütülen çok merkezli çalışmalardan türetildiğini, sonuçların izlenebilirliğinin ve standardizasyonunun bu çalışmaların şartları arasında yer aldığını yazar.

Tepede bir referans ölçüm prosedürü ya da sertifikalı malzeme yoksa zincir üreticide biter. Tate ve arkadaşları böyle analitler için her büyük cihaz ailesine özgü ortak aralıkları daha uygulanabilir bir yol olarak görür. Bir bedeli de not ederler: çok cihazda, çok laboratuvarda paylaşılan bir aralık, analitik değişkenlik eklendiği için tek bir cihazda kurulandan daha geniş olur.

Başkasının aralığını almak

Referans Popülasyonu dersinde Rize laboratuvarının prospektüsteki aralığı devralmak yerine kendisininkini kurmaya karar verdiğini görmüştük. Horowitz laboratuvarların çoğunlukla aralıkları üreticiden aldığını, ne kendileri kurduğunu ne de hastalarına uygunluğunu doğruladığını yazar. Türk Biyokimya Derneği sunumu da kit prospektüsü ve kaynak kitaplardaki aralıkların transferini sık uygulanan bir yol olarak anar ve ekler: laboratuvar uzmanı bu aralığın önce doğruluğunu sorgulamalı, sonra doğrulamalıdır.

Aktarımın koşullarını iki kaynak birbirine yakın sözcüklerle verir. Ozarda'ya göre yeni yöntemin kesinliği benzer, bilinen girişimleri tanımlı olmalı, aynı ya da karşılaştırılabilir kalibratörler kullanılmalı ve değerler kabul edilebilir ölçüde karşılaştırılabilir çıkmalıdır; bu durumda aralık, doğrusal regresyona dayanan bir yöntem karşılaştırmasıyla aktarılabilir. Aynı yazı aktarımın bir popülasyon sorusu da olduğunu ekler. Polat'ın 2014'te Atatürk Üniversitesi'nde hazırladığı tez koşulları dört satırda toplar: iki popülasyon tanımlanmalı ve örtüşmeli, laboratuvarlar arasında analitik sapma olup olmadığı denetlenmeli, analitik performansları uyumlu olmalı ve bireylerin hazırlığı ile örneklerin işlenmesi standart bir düzenle yapılmalıdır.

Rize'deki elli bölünmüş örnek bu karşılaştırmanın kendisidir. Polat bu tür bir çalışmayı çapraz kontrol (cross-check) adıyla anar ve bir inceliğe dikkat çeker: karşılaştırmada kullanılan yöntem bir referans yöntem değilse iki yöntem arasındaki fark sapma değil, yalnızca farklılıktır. Rize'nin 1,08'i bu yüzden B'nin hatası değil, iki cihazın birbirine göre konumudur. Ozarda'nın anlattığı çok merkezli protokolde de merkezî laboratuvarın aralığı yerel laboratuvarın ölçeğine regresyonla çevrilir. İzlenebilirlik dersinin uyarısı buraya da uzanır: eğimi taşıyacak örnekler hasta örneği gibi davranmalıdır, Tate ve arkadaşları da yöntem farklarının en iyi değiştirilebilir hasta örnekleriyle ölçüleceğini yazar.

Yirmi kişiyle sınamak

Dönüştürülmüş bir aralık hâlâ bir kestirimdir: doğru yöntemin sayısıdır, ama doğru insanların sayısı olup olmadığı ayrıca sorulur. İkinci sorunun cevabı az sayıda referans bireyle aranır.

Ozarda uluslararası kılavuzun kuralını şöyle aktarır: alıcı laboratuvarın kendi popülasyonundan yirmi referans birey ölçülür; değerlerin en fazla ikisi, yani sonuçların yüzde onu, aralığın dışına düşerse aralık en azından geçici olarak benimsenebilir. Horowitz aynı kuralı aynı sayılarla verir ve bunu aralık kurmak için istenen yüz yirmi bireyle karşılaştırır; üç ya da daha fazlası dışarıda kalırsa sorun olabilir ve daha fazla veri toplanmalıdır. Ozarda'ya göre bu durumda ikinci bir yirmi toplanır; yine üç ya da daha fazlası dışarıdaysa analitik prosedür ve iki popülasyonun biyolojik farkları yeniden incelenir. Hırvatistan'daki yenidoğan çalışmasında Friščić'in ekibi bu yolu izledi: yirmi örnekle başladılar, geçmeyen analitler için ikinci bir yirmiyi ölçtüler ve yine geçmeyenler için kendi aralıklarını en az yüz yirmi örnekle kurdular.

Muhtarlık duyurusuyla gelecek gönüllülerden yirmisi B cihazında ölçülürse ve ikisi 23,76–75,6'nın dışında kalırsa gözlenen oran 2 ÷ 20 = 0,10 olur; kuralın izin verdiği en yüksek oran budur. Üçüncü bir gönüllü dışarıda kalsaydı 3 ÷ 20 = 0,15 olurdu.

Kuralın neden iki sayısında durduğunu Binom Dağılımı dersindeki araçlar gösterir. Aralık doğruysa, merkezi yüzde 95 tanımı gereği her referans bireyin dışarıda kalma olasılığı 0,05'tir. Yirmi bağımsız birey, başarı olasılığı 0,05 olan yirmi denemedir. Hiç kimsenin dışarıda kalmama olasılığı 0,95²⁰ ≈ 0,358, tam birinin 20 × 0,05 × 0,95¹⁹ ≈ 0,377, tam ikisinin 190 × 0,05² × 0,95¹⁸ ≈ 0,189. Üçünün toplamı yaklaşık 0,925; üç ya da daha fazlasının dışarıda kalma olasılığı 1 − 0,925 ≈ 0,075. Doğru bir aralık bile ilk turda aşağı yukarı on üç sınamadan birinde kalır. İkinci yirminin anlamı buradadır: iki tur bağımsızsa doğru aralığın iki kez üst üste kalma olasılığı 0,075² ≈ 0,0057'ye iner.

Sınamanın ne kadar kaba olduğunu öteki yönden de görebiliriz. Sıralanan yüz yirmi altı değere log ölçekte oturttuğumuz modelin, 23,1–69,3 aralığının, A cihazında tam oturduğunu varsayalım. B cihazında bu aralık çevrilmeden kullanılsaydı dışarıda kalan pay 0,05'ten yaklaşık 0,059'a çıkardı: üst uçta 0,046, alt uçta 0,013. O durumda yirmi kişilik sınamanın aralığı reddetme olasılığı yalnız 0,11 civarındadır, doğru aralığınkinden biraz fazla. Yirmi birey büyük bir uyumsuzluğu yakalar, 1,08'lik bir eğimi ise çoğunlukla görmez. O eğimi bulan elli bölünmüş örnektir; iki adım birbirinin yerini tutmaz.

Rapordaki yöntem satırı

Bir sonucu bir aralığın yanına koymak, ikisinin aynı yöntemle üretildiğini varsaymaktır. Kars'taki zarfın sorusu, "Hangimiz yanlış?", iki laboratuvarın sayılarının yan yana konmasıyla doğmuştu; cevabın bir laboratuvar değil, sonucun yolundaki aşamalardan biri olabileceğini görmüştük. Aynı hastanın iki laboratuvardaki sonuçları, yöntemleri ve aralıkları bilinmeden karşılaştırıldığında, fark kişiye yazılabilir ama yöntemden doğmuş olabilir.

Polat'ın tezi raporda sonucun, referans aralığının ve birimin aynı sırada verilmesini ister. Tate ve arkadaşları ortak aralığın getirisini de tarif eder: aynı aralık, aynı birim ve aynı terimler kullanıldığında bir kişinin farklı laboratuvarlardaki sonuçları bir araya getirilebilir. Bu koşul yoksa her sonuç kendi aralığıyla, kendi yöntem satırıyla okunur.

Sağlıklıların dağılımı yerine başka bir hedef aralığı öneren iddialar da aynı soruya takılır; o iddiaları modülün yedinci dersinde ayrıca tartacağız.

Acil servisin ekranına yazılanlar

Feraye Hanım prospektüsü klasöre kaldırıyor, 25–80'in yanına kurşun kalemle "kaynağı ve yöntemi belirsiz, kullanılmıyor" yazarak. Protokol dosyasına iki satır ekliyor: "B cihazı: 22–70, çapraz kontroldeki doğruyla 23,8–75,6'ya çevrildi (B = 1,08 × A)." "Doğrulama: yirmi referans birey; en fazla iki dışarıda kalırsa geçici kabul, üç ve üstünde ikinci yirmi." Işıl bilgisayarda rapor şablonunun iki sürümünü açıyor ve her birinin aralık sütununun altına cihazın adını ve yöntemini yazıyor. Muhtarlık duyurusuyla gelecek ilk yirmi gönüllünün tüpleri, bu kez, acildeki yeni cihaza gidecek.

Kendini sına

1. B = 1,15 × A + 0 olsaydı 22–70 aralığı B'ye nasıl çevrilirdi? Genişliklerin oranını ÷ ile yaz.
2. B = A − 2 olsaydı yeni sınırlar ne olurdu? Kaymayı iki sınırın payı olarak yaz; hangi uç daha çok etkilenir?
3. Yirmi referans bireyden üçü aralık dışında kaldı. Gözlenen oran nedir, kural ne yapmanı söyler? Aralık doğru olsaydı bu sonucun olasılığı yaklaşık kaç olurdu?
4. Doğrulama yirmi yerine kırk bireyle, "en fazla dördü dışarıda" kuralıyla yapılsaydı, doğru bir aralığın reddedilme olasılığı artar mı azalır mı? Binom dağılımıyla gerekçelendir.

Bir sonraki derse köprü

Yirmi kişilik sınamada tek bir analitin aralığına bakıldı ve doğru bir aralık bile zaman zaman üç kişiyi dışarıda bıraktı. Bir panelde ise aynı kişiden aynı sabah çok sayıda test birlikte istenebilir. Her biri sağlıklıların yüzde beşini dışarıda bırakan, diyelim yirmi aralık üst üste konduğunda, sağlıklı bir kişinin en az bir sonucunun aralık dışına düşme olasılığı ne kadar büyür? Sıradaki ders çoklu testlerde bu rastlantısal sapmayı soracak ve bir "yüksek" işaretinin hangi durumda tesadüften ayrılabileceğini tartacak.