Karar Sınırı

Açılış sahnesi

Rize, aynı haftanın cuması, sabah onu yirmi geçiyor. Yağmur dinmiş, bankonun arkasındaki odanın camında buğu kalmış. Feraye Hanım yeni rapor şablonunun çıktısını masaya koyuyor: sonuç sütununun yanında Işıl'ın salı günü hesapladığı referans aralığı, 22 ile 70. Şablonun altına iliştirilmiş bir not var. Polikliniklerden biri, aynı ölçüm için bir uzmanlık kılavuzunda yazan 60'ın da rapora eklenmesini istiyor.

Işıl iki sayıya bakıp kaşlarını çatıyor. "Bu durumda 65 alan biri hem aralığın içinde hem sınırın üstünde olur," diyor. "Biri yanlış olmalı." Feraye Hanım bu sabahki bir sonucu gösteriyor: 60,4. "İkisi de doğru olabilir," diyor. "Ama farklı soruların cevabı. Asıl dert şu satır: bu sonuç 60'ın üstünde mi, yoksa yalnız ekranda mı üstünde?"

Bu derste ne olacak

Bu ders aynı eksende duran iki sınırı ayıracak: sağlıklı bir grubun dağılımını tarif edeni ve bir karar için seçileni. Karar sınırlarının hangi çalışmalardan geldiğini görecek, Rize'deki referans değerlerinden kaçının kurgu sınırın üstünde kaldığını sayacak ve bir tanı çalışmasından pozitif öngörü değerini kuracaksın. Son olarak sınıra yapışık bir sonucu ölçüm belirsizliğiyle okuyup ikinci bir tüpün neyi değiştirebileceğini tartacağız.

Metin

Tarif ile karar

Eşik Seçimi dersinde (L01-P05-M02-D08) referans aralığının "bu değer sağlıklılarda ne kadar sık görülür?" sorusuna, karar eşiğinin ise "bu değerin üzerinde bir şey yapmak yarar sağlar mı?" sorusuna cevap verdiğini söylemiş, karar eşiğini sonuç çalışmalarına bağlamıştık. Laboratuvar yazını aynı kavrama tıbbi karar sınırı (medical decision limit) ya da klinik karar sınırı (clinical decision limit) der.

Ozarda 2016 derlemesinde ayrımı açıkça yazar: referans aralıkları belirli bir popülasyonu tarif eder ve bir referans dağılımından türetilir; karar sınırları ise üstünde ya da altında belirli bir tıbbi kararın önerildiği eşiklerdir. Aynı derlemeye göre referans değerleri sağlığa özgü hesaplanır, karar sınırları ise hastalığa duyarlılığı gösterir. Davis ile Hamilton'a göre karar sınırları hastaları sağlıklılardan ayırmak için kullanılır, sağlıklıların yanında hasta bireylerin verisiyle belirlenir ve duyarlılık ile özgüllük arasındaki dengeyi gözetir. Türk Biyokimya Derneği sitesindeki referans aralıkları ve karar sınırları sunumu Türkçe yazında aynı çizgiyi çeker: tıbbi karar sınırları klinik çalışmalarla belirlenir, çoğunlukla literatürden alınır ve tek bir sınırdan oluşur.

Işıl'ın itirazı bu tek sınırdan doğuyor. Salı günkü sütunu yeniden açalım. Yüz yirmi altı referans değerinin dokuzu 60'ın üstünde; oran 9 ÷ 126 ≈ 0,071. Bunların altısı, 61'den 68'e, referans aralığının içinde kalıyor: 6 ÷ 126 ≈ 0,048. Üst referans sınırını yalnız 71, 75 ve 84 aşıyor, 3 ÷ 126 ≈ 0,024. Çelişki yok: aralık onların dağılımını, 60 ise başka bir grupta alınmış bir kararı taşıyor.

Karar sınırı nereden gelir

Ozarda'ya göre karar sınırları tanı sorusundan yola çıkar ve belirli bir hastalığın ya da farklı bir sonucun olasılığını tanımlamak için yapılmış klinik çalışmalardan elde edilir. Bu çalışmaların bir türü sonucu doğrudan izler: bir grubun değerleri ölçülür, yıllar içinde kimin bir olay yaşadığı kaydedilir ve olay sıklığının hangi değerden sonra belirgin biçimde arttığına bakılır. Ozarda, büyük nüfus çalışmalarından gelen verinin kişileri artmış ya da azalmış risk kategorilerine ayırmak için kullanıldığı örnekler de verir.

Öteki tür bir tanı doğruluğu çalışmasıdır. Ozarda karar sınırlarının ROC eğrilerinden ve öngörü değerlerinden türetildiğini yazar. ROC eğrisi dersinde eğrinin her noktasının bir eşiği temsil ettiğini, Eşik Seçimi dersinde de eşik seçmenin o eğride bir nokta seçmek olduğunu görmüştük. Kurgu kılavuzun dayandığı çalışmayı bin kişilik bir grup olarak düşün: iki yüzünde hastalık var, sekiz yüzünde yok. Eşik 60'ta duyarlılık 0,80, özgüllük 0,90 olsun. Doğru pozitif 200 × 0,80 = 160, yanlış pozitif 800 × 0,10 = 80. Pozitif Öngörü Değeri dersindeki satır okumasıyla PÖD 160 ÷ 240 ≈ 0,67 çıkar.

Aynı eşik, hastalığın yüzde iki sıklıkta görüldüğü bin kişilik bir gruba taşınırsa tablo değişir. Yirmi hastanın 20 × 0,80 = 16'sı yakalanır, dokuz yüz seksen sağlıklıdan 980 × 0,10 = 98'i pozitif çıkar ve PÖD 16 ÷ 114 ≈ 0,14 olur. Duyarlılık ve özgüllük yerinde kaldı; değişen, eşiğin uygulandığı gruptu. Ozarda'nın karar sınırlarının uzlaşıyla tanımlandığını ve popülasyonlar arasında değiştiğini yazması bu hesapla birlikte okununca yerine oturur: bir kılavuz paneli, çalışmanın grubunu, iki hatanın bedelini ve uygulanacak nüfusu birlikte tartar. TBD sunumunun karar sınırlarının literatürden alındığını söylemesi de aynı yere çıkar; laboratuvar bu sayıyı kendi referans bireylerinden hesaplamaz, bir kaynaktan devralır.

Davis ve Hamilton ters yönden bir uyarı ekler. Yüzde doksan beşlik referans aralığı bir karar sınırı gibi kullanılırsa özgüllük tanım gereği yüzde doksan beş olur, çünkü bu, referans bireylerin aralık içinde kalan payıdır. Duyarlılık hakkında ise hiçbir şey söylenmiş olmaz; aralık kurulurken tek bir hastanın değeri ölçülmemiştir. Rize'deki sütunda da hasta yok.

Aynı sayfada iki sayı

Ozarda, CLSI'nin referans aralıkları kılavuzunun karışıklığı önlemek için raporda karar sınırını ya da referans aralığını vermeyi, ikisini birden vermemeyi ve hangisinin kullanıldığını açıkça belirtmeyi önerdiğini aktarır. Aynı derlemeye göre kılavuzun kendi örnek raporu bile bazı karar sınırlarını referans aralığı sütununa yazmış ve terim karışıklığını orada da üretmiştir.

Rapora hangi sayı girerse girsin, bir koşul daha var. TBD sunumu referans aralıkları ve karar sınırları belirlenirken analiz yönteminin belirtilmesini ister. Horowitz 2008'de laboratuvarların bir karar sınırını kullanabilmesi için kendi yöntemlerinin doğru ölçtüğünü doğrulamaları gerektiğini yazar: birçok örnek karar sınırının yakınında toplandığından, yüzde birkaçlık bir ölçüm sapması çok sayıda sonucu sınırın öteki yanına taşır. Referans aralığı laboratuvarın kendi yöntemiyle kendi gönüllülerinden kuruldu; karar sınırı ise başka bir yerde, başka bir cihazla ölçülmüş bir grubun sonucu. İkisini aynı sonuca uygulamak, iki yöntemin aynı şeyi ölçtüğünü varsaymaktır.

Sınıra yapışık bir sonuç

Ölçüm Belirsizliği dersinde (L02-P08-M01-D07) sonucu y ± U biçiminde yazmış ve U = k × u_c ilişkisini kurmuştuk; orada bir belirsizlik bir karar sınırının iki yanına taştığında ne yapılacağını bu derse bırakmıştık. Laboratuvarın bu ölçüm için beyan ettiği kurgu genişletilmiş belirsizlik 0,65 (k = 2) olsun. Standart belirsizlik 0,65 ÷ 2 = 0,325.

JCGM 106 kılavuzu, sonucun dağılımı normal kabul edilebildiğinde gerçek değerin bir sınırın hangi yanında olduğu olasılığını z = (y − sınır) ÷ u ile hesaplar ve bu olasılığı standart normal dağılımdan okur. Eurachem ile CITAC'ın uygunluk değerlendirmesi rehberi aynı çerçeveyi kullanır. Bu sabahki sonuç için uzaklık 60,4 − 60 = 0,4 ve z = 0,4 ÷ 0,325 ≈ 1,23. Normal tablodan bu yaklaşık 0,89'a karşılık gelir: gerçek değerin 60'ın üstünde olma olasılığı yaklaşık yüzde 89, altında olma olasılığı yaklaşık yüzde 11. Sonuç 60,2 olsaydı z ≈ 0,62 ve alt yanda kalma olasılığı yaklaşık 0,27 olurdu.

Eurachem rehberi sınıra çok yakın ölçülen değerlerde basit kabulün, yani sonucu yalnız sınırla karşılaştırmanın, kabul edilemez bir yanlış karar riski taşıyabileceğini yazar. Çözüm sınırın yanına bir pay koymaktır.

Rehbere göre sonuç tam sınırdayken 1,64 u'luk bir bant yanlış karar olasılığını yüzde beşe, U'nun kendisine eşit bir bant yüzde 2,5'e indirir. JCGM 106'nın tablosu 1,64 çarpanını aynı yüzde doksan beşle eşleştirir. Rize'de 1,64 × 0,325 ≈ 0,53 olur; "yüzde doksan beş olasılıkla sınırın üstünde" demek için sonucun yaklaşık 60,53'ü geçmesi gerekir. 60,4 bu bandın içinde kalıyor. Eurachem, sınırın genişletilmiş belirsizlik aralığının içine düştüğü durumlarda sonucun "koşullu" ya da "kesin olmayan" diye etiketlenebileceğini ve böyle bir sonucun ek ölçüme gönderilebileceğini de yazar. 60,4 ± 0,65 aralığı 59,75 ile 61,05 arasındadır ve 60 onun içindedir.

Gri bölge

Eşik Seçimi dersinde iki eşikli stratejiyi kurmuş, iki eşik arasında kalan sonuçlar için ek test gerektiğini söylemiştik. Coste ve Pouchot 2003'te nicel testler için bilerek bir gri bölge bırakan üç bölgeli bir bölümleme önerir ve bu bölgenin genişliğinin üç şeye bağlı olduğunu gösterir: hastalığı olan ve olmayanların ortalamaları arasındaki fark, test sonucunun değişkenliği ile onun biyolojik ve ölçüm bileşenleri, ve kullanım bağlamının kabul ettiği yanlış pozitif ile yanlış negatif riski. Cannesson ve arkadaşları 2011'de aynı yaklaşımı ameliyat sırasında izlenen bir ölçüme uyguladı; tek bir eşik yerine sonucun güvenilir biçimde öngörü sağlamadığı bir değer aralığı raporladılar.

Koruma bandı ölçüm sisteminin payıdır; gri bölge buna kişinin kendi dalgalanmasını ve iki grubun üst üste binmesini de ekler. Kurgu kılavuz yalnız tek bir sayı veriyor ve bir gri bölge tanımlamıyor; bu yüzden 60,4 için Rize'de hesaplanabilen tek pay ölçüm sisteminin payı oldu.

İkinci tüp neyi değiştirir

Aynı tüpü analizöre ikinci kez vermek ilk akla gelen yol. Ölçüm Belirsizliği dersinin bütçesinde en büyük payın hiçbir tekrarın görmediği bir belgeden geldiğini görmüştük; tekrar yalnız rastgele payı küçültür, kalibrasyondan gelen payı yerinde bırakır. Eurachem'in iki aşamalı yolunda ikinci ölçümün başka bir yöntemle de yapılabilmesi bu yüzden anlamlıdır.

Yeni bir tüp ise başka bir şey getirir. Referans Değişim Değeri dersinde ardışık iki sonuç arasındaki farkın analitik ve kişi içi değişkenliği birlikte taşıdığını görmüştük. Sonraki hafta 59,6 gelirse fark 0,8 ve 0,8 ÷ 60,4 ≈ 0,013, yani yüzde 1,3. Bu, o derste Erzincan'daki gönüllüler için hesaplanan kurgu değişim değerlerinin çok altında. Kişide bir değişim olduğunu göstermez; sınırın iki yanına düşen iki okuma, aynı gri bölgede iki nokta olabilir.

Sağlıklı dağılımın yerine bir «optimal aralık» koyan iddialar ise modülün yedinci dersinin konusu olacak.

Şablon yeniden çizilirken

Feraye Hanım şablonu yeniden çiziyor. Referans aralığı sütununda yalnız 22–70 kalıyor, yanına "yöntem: laboratuvarın kendi analizörü, 126 referans bireyi" notu düşülüyor. Karar sınırı aynı sütuna girmiyor; altında ayrı bir satır açılıyor: kaynağı olan kılavuzun adı, yılı ve kılavuzun kullandığı yöntem. Işıl üçüncü bir satır ekliyor: "Genişletilmiş belirsizlik 0,65 (k = 2); sınırdan uzaklığı bundan küçük sonuçlar işaretlenir." Feraye Hanım 60,4'ün yanına bir soru işareti koyup onu ikinci yöntemle çalışılacak listeye alıyor.

Kendini sına

1. Rize sütununda kurgu karar sınırı 65 olsaydı kaç referans değeri sınırın üstünde kalırdı, bunların kaçı referans aralığının içinde olurdu? Oranları ÷ ile yaz.
2. Duyarlılığı 0,90, özgüllüğü 0,80 olan bir eşik, yüzde on ve yüzde bir sıklıktaki iki bin kişilik gruplarda hangi pozitif öngörü değerlerini verir?
3. Genişletilmiş belirsizlik 1,0 (k = 2) ve karar sınırı 60 iken 60,8 sonucunun z değeri nedir? 1,64 u'luk bir koruma bandının kabul sınırı nerede olur?
4. Aynı tüpü tekrar ölçmek hangi durumda sınıflamanın belirsizliğini belirgin biçimde küçültmez?

Bir sonraki derse köprü

Rize'deki yüz yirmi altı değer tek bir aralıkla tarif edildi; oysa grupta kadınlar da erkekler de, yirmili yaşlardakiler de altmışlılar da var. Sıradaki ders bu karışımı yaş ve cinsiyet ekseninde soracak: bir referans grubu hangi durumda alt gruplara bölünür, bölümleme (partitioning) kararını hangi fark haklı çıkarır ve her alt grup aralığı için gereken referans bireyi sayısına ne olur?