Merkezi Yüzde 95 Aralığı

Açılış sahnesi

Rize, ertesi haftanın salısı, öğleden sonra ikiye çeyrek var. Numune kabul bankosunun arkasındaki odada yağmur bu kez sessiz; kalorifer peteğinin üstünde bir şemsiye kuruyor. Işıl yüz yirmi altı referans değerini bir hesap tablosuna girmiş ve sütunu küçükten büyüğe dizmiş. En küçük değer 19, en büyüğü 84, ortadaki iki değer 40. Ekranı Feraye Hanım'a çeviriyor ve sütunun dibini gösteriyor: 68, 71, 75, 84.

"Bu dört kişi formdaki bütün soruları geçti," diyor Işıl. "Ama üst sınırı hangisi belirleyecek? Seksen dördü atarsak aralık daralır, bırakırsak genişler." Feraye Hanım sandalyesini yaklaştırıyor. "Önce sınırın kaçıncı sırada durduğunu bulalım," diyor. "Sonra aynı sütuna bir de ortalama ile standart sapmadan bakalım. İkisi aynı yeri göstermezse sebebini sütunun biçiminde ararız."

Bu derste ne olacak

Bu derste referans aralığının iki ucunu tanımlayan sayıların nereden geldiğini açacağız. Önce sınırların hangi yüzdeliklere denk geldiğini ve sağlıklı bir grubun ne kadarının tanım gereği dışarıda kaldığını kuracağız. Ardından yüz yirmi altı değeri iki ayrı sıra kuralıyla okuyacak, aynı sütundan ortalama ve standart sapmayla bir aralık daha çıkaracak ve ikisinin neden ayrıldığını göreceksin. Son olarak uçtaki gözlemi atma ölçütlerine ve sınırın kendi belirsizliğine bakacağız.

Metin

İki sınır, ortada yüzde doksan beş

Referans aralığını Eşik Seçimi dersinde sağlıklı sayılan bir grupta ölçülen değerlerin orta yüzde doksan beşi diye tanımlamıştık. Normal dağılım dersinde de aralık dışına düşmenin kuyrukta durmak demek olduğunu, yani aralık dışılığın tanımsal olduğunu öğrenmiştik. Referans Popülasyonu dersi o grubu bir ölçüt listesine bağladı; sıra, dağılımın iki ucundaki sayılarda.

Ozarda 2016 derlemesinde alt sınırın referans dağılımının 2,5. yüzdeliği, üst sınırın ise 97,5. yüzdeliği olarak kestirildiğini yazar. Davis ve Hamilton'un kılavuzu sınırı, referans değerlerinin belirli bir kesrinin, örneğin yüzde 2,5'inin, altında ya da üstünde kaldığı değer diye tanımlar. Türkçe tezlerde de ayrım aynıdır: Tuncer'in 2014 tarihli doktora tezi alt ve üst referans sınırını, aradaki merkezi alanı da referans aralığı olarak adlandırır; Polat'ın aynı yıl yazdığı tez IFCC terimlerini referans birey, referans örnek grubu ve referans sınır diye aktarır.

Ozarda sağlıklı insanlardan gelen bütün sonuçların yüzde beşinin aralığın dışına düşeceğini ve "anormal" diye işaretleneceğini açıkça yazar; Tuncer de dağılımın her iki ucundan yüzde 2,5'lik verinin hesap dışı bırakıldığını söyler. Rize'deki grup için bu, 126 × 0,05 = 6,3 kişi demek. Formdaki bütün soruları geçmiş yüz yirmi altı gönüllünün altı kadarı, kendi değerleriyle kurulan aralığın dışında kalacak; her uçta 126 × 0,025 = 3,15 kişi.

Sıra numarasından sınıra

Referans Popülasyonu dersinde Horowitz'in en sık önerilen yol dediği sıralamayı anmış, ayrıntısını bu derse bırakmıştık. Horowitz'e göre yüz yirmi gözlemde 3. sıra 2,5. yüzdelik, 118. sıra 97,5. yüzdeliktir. Gözlem sayısı yüz yirmi değilse sıra bir kuralla hesaplanır ve kaynaklar tek bir kural üzerinde birleşmez.

CLSI kılavuzunun kuralında sıra numarası yüzdelik ile gözlem sayısının bir fazlasının çarpımıdır; MedCalc'ın yöntem notu bunu r = p × (n + 1) diye verir, Polat da aynı formülü 0,025 × (n + 1) ve 0,975 × (n + 1) olarak aktarır. Yüz yirmi gözlemde 0,025 × 121 = 3,025 ve 0,975 × 121 = 117,975 çıkar; yuvarlandığında Horowitz'in 3 ve 118'i. Davis ve Hamilton ise sırayı 0,5 + p × n diye hesaplar ve MedCalc bunu ikinci bir seçenek olarak listeler.

Işıl'ın sütunu için iki kural farklı konum verir. CLSI kuralında alt sıra 0,025 × 127 = 3,175, üst sıra 0,975 × 127 = 123,825. Öteki kuralda alt sıra 0,5 + 0,025 × 126 = 3,65, üst sıra 0,5 + 0,975 × 126 = 123,35. Sıra tam sayı çıkmayınca Davis ve Hamilton komşu iki gözlemin arasını doğrusal olarak paylaştırır; Polat ise küsuratı yuvarlamayı önerir, o zaman sınır doğrudan bir gözlemin kendisi olur. Üçüncü değer 22, dördüncüsü 23 olduğundan alt sınır birinci kuralla 22 + 0,175 × 1 ≈ 22,2, ikincisiyle 22,65 olur. Üstte 123. değer 68, 124. değer 71: sınır 68 + 0,825 × 3 ≈ 70,5 ya da 68 + 0,35 × 3 ≈ 69,1.

Alt uçta iki kuralın farkı yarım birim, üst uçta bir buçuk birime yaklaşıyor. Farkı sütun üretiyor: 68, 71, 75 ve 84 arasındaki boşluklar alt uçtaki 21, 22, 23'ün boşluklarından büyük. Seyrek bir kuyrukta küçük bir konum farkı büyük bir değer farkına dönüşür. Bu yüzden bir raporun hangi sıra kuralını kullandığını yazması gerekir.

Ortalama, standart sapma ve 1,96

Davis ve Hamilton, dağılım kabul edilebilir ölçüde normal ise yüzde 95 referans sınırlarının örneklem ortalaması ± 1,96 standart sapma olarak tanımlandığını yazar. Polat aynı formülü 2,5. ve 97,5. yüzdelik için verir ve dağılımın Gauss dağılımından anlamlı biçimde farklı olmadığının önce sınanmasını ister.

Işıl'ın yüz yirmi altı değerinin ortalaması yaklaşık 41,6, standart sapması 11,8. Çarpan 1,96 × 11,8 ≈ 23,1 verir, sınırlar 41,6 − 23,1 = 18,5 ile 41,6 + 23,1 = 64,7 olur. Sütunda 18,5'in altında hiçbir değer yok, 64,7'nin üstünde altı değer var. Dışarıda kalan pay 6 ÷ 126 ≈ 0,048 ve bu, beklenen yüzde beşe çok yakın. Ama bütün pay tek bir uçtan geliyor.

Davis ve Hamilton bu durumu adlandırır: dağılım normal değilken ortalama ± 1,96 standart sapma kullanılırsa aralık referans değerlerinin yüzde doksan beşini içine alabilir, ama bu yüzde doksan beş merkezi yüzde doksan beş olmaz ve sınıflama sistematik biçimde kayar. Işıl'ın sütunu sağa çarpık; ortalama 41,6, ortanca 40. Normal dağılım dersinde çarpık bir dağılımda normal varsayımının en çok uçlarda, yani referans sınırlarının kesildiği yerde yanıldığını görmüştük. Burada yanılgı sayılabilir hâle geldi: alt sınır sütunun en küçük değerinin de altına indi, üst sınır ise uzun kuyruğu yarıda kesti.

Dönüştürerek normale yaklaşmak

Çarpıklık parametrik yolu kapatmaz; önce veriyi başka bir ölçeğe taşımayı gerektirir. Ozarda pek çok analitin referans değerlerinin normal dağılmadığını, parametrik yöntemin logaritmik ya da kuvvet dönüşümü gibi bir dönüşümden sonra uygulanabileceğini ve dönüştürülmüş verinin yeniden sınanması gerektiğini yazar. Davis ve Hamilton da logaritmik, karekök ve kuvvet fonksiyonu olarak Box-Cox dönüşümünü sayar; sınırlar dönüştürülmüş ölçekte hesaplanıp kullanılmadan önce geri çevrilir.

İki sınırın merkezden aynı oranda uzaklaştığı çarpımsal aralığı, log-normal dağılımı işlediğimiz derste kurmuştuk. Işıl'ın değerlerinin doğal logaritmasının ortalaması 3,688, standart sapması 0,2805. Geri çevrilen merkez yaklaşık 40, çarpan e üzeri 1,96 × 0,2805, yani yaklaşık 1,733. Sınırlar 40 ÷ 1,733 ≈ 23,1 ile 40 × 1,733 ≈ 69,3. Sonuç sıra kurallarının 22 ile 70 arasındaki cevabına yaklaşır, oysa doğrudan hesaplanan 18,5 ile 64,7 bu cevaptan uzaktı.

Uçtaki gözlemi atmak

Seksen dördü atıp atmamak bir yöntem kararıdır. Ozarda hangi yöntem kullanılırsa kullanılsın aykırı değerlerin saptanmasının önemli olduğunu yazar ve en yaygın yolun Dixon'ın oranı olduğunu belirtir: şüpheli değer ile ona en yakın değer arasındaki fark, bütün değerlerin yayılımına bölünür ve oran üçte birden büyükse değer atılır. Polat aynı üçte bir ölçütünü aktarır. Sütunda fark 84 − 75 = 9, yayılım 84 − 19 = 65 ve 9 ÷ 65 ≈ 0,14; oran üçte birin altında kalıyor, seksen dört atılmıyor.

Aykırı Değer dersinde üçüncü çeyreğin üstüne çeyrekler arası aralığın bir buçuk katını ekleyen eşiği görmüştük. Aynı eşik Işıl'ın ham sütununa uygulanırsa çeyrekler 33 ile 48,25, sınır 48,25 + 1,5 × 15,25 ≈ 71,1 olur ve hem 75 hem 84 işaretlenir. Ozarda ile Polat, Horn ve arkadaşlarının Tukey yönteminde verinin önce Box-Cox ile normale yaklaştırıldığını, çeyrek eşiğinin ondan sonra uygulandığını yazar. Logaritmik ölçekte aynı eşik bu sütunda hiçbir değeri işaretlemiyor. Uzun kuyruğun doğal üyesi hata diye silinirse aralık yapay olarak daralır. Davis ve Hamilton da verinin korunmasının esas olduğunu ve grafikte uzak görünen bir noktanın dağılımın kendi üyesi olabileceğini hatırlatır.

Sınırın kendi belirsizliği

Yüz yirmi altı kişi referans popülasyonunun kendisi değil, ondan seçilmiş bir örnek grubu. Başka yüz yirmi altı gönüllünün sütununda üçüncü ve yüz yirmi üçüncü değerler de değişirdi. Güven Aralığı dersinde bir tahminin çevresine kurduğumuz aralık, sınırın kendisine de kurulur.

Ozarda, IFCC'nin 1987 önerisinin referans sınırlarının her zaman yüzde 90 güven aralıklarıyla birlikte verilmesini istediğini aktarır. Davis ve Hamilton da bir sınırın kesinliğinin bu aralıkla ifade edildiğini, aralığın sıralanmış veriden hesaplanabildiğini ve yüz yirmi gözlemin bunun kesin, parametrik olmayan hesabına izin veren en küçük sayı olduğunu yazar. Parametrik olmayan yolda güven aralığı yine sıralı gözlemlerden okunduğu için, Işıl'ın seyrek üst kuyruğunda alt uçtakinden geniş çıkması beklenir. Polat, Gauss dağılımında elde edilen güven aralıklarının parametrik olmayan yöntemdekilerden dar olduğunu not eder; Davis ve Hamilton da parametrik yolun bütün referans değerlerinin bilgisini kullandığı için belirsizliği azalttığını yazar.

Yüzde beşin sahipleri

Sütunun dibindeki dört değerin sahipleri ne formdaki bir soruya takıldı ne de kandan sonra elendi. Aralık onların değerlerinden kuruldu ve tanımı gereği bir kısmını dışarıda bırakıyor.

Sütunun kenarına yazılanlar

Feraye Hanım hesap tablosunun yanına üç satır ekliyor: "Parametrik olmayan, sıra kuralı r = p × (n + 1), komşular arası doğrusal paylaştırma." "Dixon oranı üçte birin altında; aykırı değer atılmadı." "Sınırlar yüzde 90 güven aralıklarıyla raporlanacak." Işıl dördüncü bir satır öneriyor: ortalama ± 1,96 standart sapmanın neden kullanılmadığı. Feraye Hanım kabul ediyor, altına "sütun sağa çarpık" diye not düşüyor.

Kendini sına

1. 240 referans değerinde CLSI kuralıyla ve 0,5 + p × n kuralıyla alt ve üst sıra numaralarını hesapla.
2. Ortalaması 50 ve standart sapması 5 olan, normal dağılan kurgu bir grupta parametrik sınırlar nedir? Aynı grubun 300 kişisinden yaklaşık kaçı aralığın dışında kalır?
3. Sıralanmış bir sütunda en büyük değer 90, bir önceki 60, en küçük değer 30. Dixon oranı kaçtır ve en büyük değer atılır mı?
4. Çarpık bir dağılımda ortalama ± 1,96 standart sapma neden yüzde 95'i kapsayıp yine de merkezi yüzde 95'i vermeyebilir?

Bir sonraki derse köprü

İki referans sınırı Rize'de sağlıklı bir grubun dağılımından okundu ve kimseye bir tedavi kararı söylemiyor. Karar Sınırı dersi ise sınırın başka bir kaynaktan geldiği yeri soracak: bir karar sınırı (decision limit, clinical decision limit) hangi çalışmalardan ve kimin uzlaşısından çıkar, bir referans sınırıyla aynı raporda birlikte göründüğünde okur hangisinin neyi söylediğini nasıl ayırır?