Referans Değişim Değeri

Açılış sahnesi

Erzincan, salı sabahı, saat dokuza on var. Çalışma bitti, gönüllüler artık gelmiyor ve kan alma odasının kapısı kapalı. Atlas, dün iki yeni sütun açtığı veri dosyasını yazdırmış; G-07 ve G-12 için on haftayı alt alta iki şerit hâlinde yapıştırmış. Bu kez tek tek sonuçlara bakmıyor, ardışık iki salının arasına cetvelle kısa çizgiler çekip her çizginin üstüne farkı yazıyor. G-07'nin dördüncü haftasından beşinci haftasına inen çizginin üstünde −14 var: 107'den 93'e.

"Dün bu 93'ü denge noktasıyla karşılaştırdık," diyor Atlas. "Ama klinikte kimsenin elinde on haftalık bir ortalama olmaz. Elde bir önceki sonuç olur." Sadiye Hanım kâğıdı kendine çeviriyor. "O zaman soru değişir. 107 de 93 de birer ölçüm; ikisi de cihazın payını, ikisi de kişinin dalgalanmasını taşıyor. Bu çizginin ne kadar uzun olması gerekir ki biz ona 'değişim' diyebilelim?"

Bu derste ne olacak

Önceki ders kenardaki iki notu tek bir sonucun koşulu olarak okumuştu. Bu ders iki sonucun farkını ölçüte bağlayacak. Farkın dağınıklığının neden tek sonucunkinden büyük olduğunu, bu büyüklüğün bir anlamlılık düzeyiyle nasıl sınıra dönüştüğünü ve sınırın hangi durumda simetrik kalmadığını göreceksin. Sonra G-07'nin 107'den 93'e inişini ve G-12'nin 116'sını bu sınırla yeniden tartacak, grubun kutusu ile kişinin kendi sınırını karşılaştıracaksın.

Metin

İki ölçüm, iki kat gürültü

Vasani ve arkadaşları 2018 derlemesinde bir kişinin art arda iki sonucundaki farkın, kişinin iyileşmesinden ya da kötüleşmesinden olduğu kadar cihazın kesinsizliğinden ve kişinin olağan biyolojik dalgalanmasından da gelebileceğini yazar. Bir farkın anlamlı sayılması için belirli bir sınırı aşması gerekir; yazarlar bu sınıra kritik fark ya da referans değişim değeri der.

Formülün kök içindeki kısmı tanıdık. CVA ile CVI'nin karelerini toplayıp kök almak, bir tek sonucun toplam dağınıklığını, yani CVT'yi verir; G-07'de √(16 + 9) = 5,0. Önündeki √2 ise ikinci sonuçtan gelir. Mevsimsel Değişim dersinde ocak ile temmuz sonuçlarını karşılaştırırken bu adımı atmıştık: iki bağımsız sonucun farkında her birinin varyansı ayrı ayrı bulunur, varyanslar toplanır ve 25 + 25 = 50 olur. √50 ≈ 7,07, yani 5,0'ın √2 katı. Ölçüm Belirsizliği dersinde ilintisiz bileşenleri aynı kuralla birleştirmiştik; burada bileşenler iki tüptür.

Z çarpanı bu dağınıklığı bir sınıra çevirir. Vasani'nin ekibi yüzde 95 olasılık için 1,96'yı kullanır. Díaz-Garzón Marco, Fernández-Calle ve Ricós'un 2020'de Advances in Laboratory Medicine'de yayımladığı derleme aynı formülü verir ve çarpanı iki yönlü değişim için 1,96, tek yönlü değişim için 1,65 olarak koyar. Paal ve arkadaşları 2021'de Biochemia Medica'da formülün Harris ile Yasaka'nın geleneksel yaklaşımı olduğunu ve simetrik sınırlar ürettiğini not eder.

G-07 için hesap şöyle: 1,414 × 1,96 × 5,0 ≈ 13,9. Sonuç yüzde olarak okunur. Vasani'nin örneğinde farkın yüzdesi ikinci sonuçtan birinci çıkarılıp birinciye bölünerek bulunur; Cinpolat'ın ekibi de 2023'te yüzde değişimi tedavi öncesi değere göre hesaplar. G-07'nin inişi için −14 ÷ 107 ≈ −0,131, yani yüzde 13,1. Bu, 13,9'un 13,1 ÷ 13,9 ≈ 0,94'ü kadardır. Simetrik sınırla okunduğunda iniş, iki tüpün ortak gürültüsünün içinde kalır.

Anlamlılık düzeyi hangi gün seçilir

Çarpan boşuna tanıdık gelmiyor. Standart normal dağılımın iki ucuna yüzde 2,5'er pay bırakan sınırı, alternatif hipotezin yönünü tartıştığımız derste ±1,96 bulmuş, bütün yüzde beşi tek uca yığan sınırı 1,645 diye yazmıştık. Yazın RCV'de bu sayıyı yuvarlar: Díaz-Garzón Marco'nun ekibi 1,65, Cinpolat'ın ekibi 1,64 kullanır. Thöni ve arkadaşlarının 2022 derlemesi yüzde 95'lik RCV'nin yüzde beşlik bir birinci tür hataya izin verdiğini açıkça söyler. Tip I Hata dersindeki tanım burada tek bir kişiye iner: gerçekte hiçbir şey değişmemişken, her yirmi karşılaştırmadan yaklaşık biri sınırı gürültüyle aşar.

Tek yönlü çarpan sınırı daraltır. G-12 için kök içi √(9 + 2,56) = √11,56 = 3,4'tür. İki yönlü RCV 1,414 × 1,96 × 3,4 ≈ 9,4, tek yönlü RCV 1,414 × 1,645 × 3,4 ≈ 7,9 olur. İki sınırın oranı 1,96 ÷ 1,645 ≈ 1,19. Ölçüm Belirsizliği dersindeki k = 2 de aynı işi yapan bir çarpandı; orada tek bir sonucun çevresine yaklaşık yüzde 95'lik bir aralık çiziyordu, burada iki sonucun farkına çiziyor.

Daralma bedava gelmez; ödenecek fiyat Sıfır ve Alternatif Hipotez dersinin yaygın yanlışında kayıtlıdır: yön, veri görülmeden ve verinin dışındaki bir gerekçeyle seçilmelidir. Erzincan'daki kurgu analitin egzersizle ya da hastalıkla hangi yöne gideceği önceden bilinmiyordu. Atlas 116'yı gördükten sonra yukarı yönlü sınırı seçerse, aşağı yönlü bir sonucu gördüğü gün de aşağıyı seçecektir; iki uçta 1,645'ten ötesi birlikte işler ve hata payı yüzde ona çıkar. Bu çalışmada iki yönlü sınır kalır.

Aynı sınır, iki uç

Formül iki yöne eşit uzaklıkta bir sınır çizer, çünkü farkın normal dağıldığını varsayar. Paal'ın ekibi pek çok laboratuvar analitinin normal değil çarpık dağıldığını ve bu durumda logaritmik yaklaşımın genellikle en iyi yol sayıldığını yazar. Díaz-Garzón Marco'nun ekibi de bugün önerilen yöntemin asimetrik bir aralık tanımlayan logaritmik yöntem olduğunu belirtir. Log-normal Dağılım dersinde çarpımsal aralığı log ölçekte simetrik, doğrusal ölçekte simetrik olmayan aralık diye tanımlamıştık; asimetrik sınır bunun iki tüpe uygulanmış hâlidir.

Hesap şöyle kurulur: her CV, ln(CV² + 1) ile log ölçekteki varyansa çevrilir, iki varyans toplanıp kökü alınır, sonra 1,96 ve √2 ile çarpılıp üstel fonksiyona sokulur. G-07'de log ölçekteki standart sapma yaklaşık 0,050 çıkar; 1,96 ve √2 ile çarpımı 0,1385 olur. e^0,1385 ≈ 1,149 ve 1 ÷ 1,149 ≈ 0,871. Artış sınırı yaklaşık +14,9, azalış sınırı yaklaşık −12,9 çıkar. Simetrik 13,9 bu ikisinin arasında durur.

G-07'nin yüzde 13,1'lik inişi bu kez azalış sınırını aşar. Aynı iki sayı, farkın dağılımı hakkındaki varsayıma göre sınırın bir yanında ya da öbür yanında kalıyor. Hangi varsayımın doğru olduğu analitin dağılımına bağlıdır ve kurgu analit için bilinmiyor. Thöni'nin ekibi kendi incelediği büyüklükte simetrik sınırla tek yönlü asimetrik sınırın birbirinden yalnız biraz ayrıldığını bildirir; G-07'nin hesabında da fark bir birim kadardır. Sınıra bir birim kalan bir fark ise hangi formülün seçildiğine duyarlıdır.

Önceki sonuca göre, denge noktasına göre

Önceki derste G-12'nin 116'sını denge noktası 110 ile karşılaştırmış, altı birimlik sapmanın kişinin 1,76 birimlik dalgalanmasını üç kattan fazla aştığını görmüştük. Şimdi aynı sonucu önceki salıyla ölç. G-12'nin yedinci haftası 108 olsun. Fark 8, yüzdesi 8 ÷ 108 ≈ 0,074; RCV'ye oranı 7,4 ÷ 9,4 ≈ 0,79. Sonuç sınırın içindedir.

Çelişki yoktur; iki hesap farklı karşılaştırma yapar. Önceki derste karşılaştırılan 110, on sonucun ortalamasıydı ve kendi gürültüsü küçüktü; karşılaştırmaya yalnız CVI girmişti. RCV'de karşı taraf tek bir sonuçtur. Kendi cihaz payını, kendi dalgalanmasını getirir ve G-12'de cihazın 3,0'ı kişinin 1,6'sından büyük olduğu için sınırı esas olarak analizör genişletir. Díaz-Garzón Marco'nun ekibi başka bir kısıtı da not eder: formül herkesin CVI'sinin aynı olduğunu varsayar. G-07'nin 13,9'u G-12'ye uygulansaydı sınır 13,9 ÷ 9,4 ≈ 1,48 kat genişlerdi.

Kişiler Arası Değişkenlik dersinde G-12'nin bireysellik indeksini 0,20 bulmuş, 96 gibi bir sonucun grubun geniş kutusunun içinde kalıp kişinin kendi bandının dışına düştüğünü görmüştük. Önceki salı 110 çıkmışsa 96'nın farkı 14 ÷ 110 ≈ 0,127, RCV'nin yaklaşık 1,35 katıdır. Díaz-Garzón Marco'nun ekibi bireysellik indeksi düşük büyüklüklerde ardışık sonuçların grup aralığı yerine RCV ile yorumlanmasını önerir; Vasani'nin ekibi de aynı durumda kişinin çok olağandışı bir değerinin grup sınırlarının içinde kalabileceğini yazar.

Formülün dışında kalanlar

Formülde iki terim var ve analiz öncesi koşulların payı onlardan biri değil. Bu, biyolojik değişkenlik çalışmalarının açlığı, saati ve flebotomisti sabit tutmasının sonucudur. Díaz-Garzón Marco'nun ekibi bunun gündelik laboratuvardaki bedelini yazar: koşullar her zaman standart tutulmaz, bu kaynak sınırda hesaba katılmaz ve RCV fazla katı kalabilir, yani gerçekte değişim olmayan farklar anlamlı sayılabilir. Önceki iki dersin yöntem taslağına eklenen satırlar bu yüzden RCV'nin de ön koşuludur.

Cetvel çizgilerinin üstü

Atlas her çizginin üstüne ikinci bir sayı ekliyor: farkın RCV'ye oranı. Sekizinci haftadaki G-12 çizgisine 0,79, beşinci haftadaki G-07 çizgisine simetrik formülle 0,94 yazıyor, yanına küçük harflerle "log: −12,9'u geçer". Sadiye Hanım yöntem taslağına bir satır ekliyor: "RCV iki yönlü, yüzde 95; her gönüllünün kendi CVI'siyle; kullanılan formül raporda adıyla yazılır."

Kendini sına

1. Bir cihazın CVA'sı yüzde 2, bir kişinin CVI'si yüzde 6'dır. İki yönlü, yüzde 95'lik RCV kaçtır? İki sonuç 52 ve 60 ise fark bu sınırı aşar mı?
2. CVA yüzde 4 ve CVI yüzde 3 olan bir büyüklükte tek yönlü ve iki yönlü RCV'yi hesapla. Tek yönlü sınırı kullanmak için hangi bilginin veriden önce var olması gerekir?
3. Asimetrik RCV'de artış sınırının azalış sınırından neden her zaman büyük çıktığını log ölçekte açıkla.
4. G-12'nin 116'sı denge noktasına göre uzak, önceki salıya göre sınırın içindeydi. İki karşılaştırmanın kök içindeki terimlerini yaz ve farkı açıkla.

Bir sonraki derse köprü

RCV iki noktayla çalışır ve her karşılaştırmayı yalnız bir öncekine bağlar. G-07'nin sonuçları beş hafta boyunca her salı biraz yükselseydi, her adım sınırın altında kalırken toplam yükseliş onu çoktan aşmış olurdu. Sıradaki ders, Tek Ölçümden Trende Geçiş, bu soruyu açacak: ardışık ölçümlerden bir eğilim (trend) ne zaman okunabilir? Ve 107 gibi uçtaki bir sonucun ardından gelen düşüşün ne kadarı ortalamaya dönüşten (regression to the mean) ibarettir?