Mevsimsel Değişim

Açılış sahnesi

Erzincan, cuma öğleden sonra, saat üçe çeyrek var. Gece yağan kar yamaçtan kentin kıyısına kadar inmiş; laboratuvarın penceresinden bakınca otoparktaki arabaların yalnız tavanları beyaz. Sadiye Hanım arşiv dolabından sırtı solmuş bir klasör çıkarıp Atlas'ın masasına koyuyor. "Geçen yıl küçük bir izlem denemesi yapmıştık," diyor. "G-07 on iki ay boyunca her ayın ilk salısı, sabah yedide geldi. Salı çalışmasının hangi aylara sıkıştığını bu çizelgeyle konuşalım."

Çizelgede ocaktan aralığa on iki sayı var: 104, 102, 102, 100, 98, 98, 95, 98, 98, 101, 101, 103. Atlas parmağını ilk ve yedinci sayının üstünde tutuyor. "Ocakta 104, temmuzda 95," diyor. "Dokuz birim. Aynı saat, aynı gönüllü. Kasımda bulduğumuz dalgalanmaya göre bu çok mu, az mı?" Sadiye Hanım kalemini çizelgenin kenarına bırakıyor: "Önce iki ayı değil, on ikisini birden oku."

Bu derste ne olacak

Günlük Ritim dersi yirmi dört saatte kapanan bir eğriyle çalıştı. Bu ders aynı araçları bir yıla yayacak. On iki aylık çizelgeye bir yıllık periyotlu kosinüs eğrisi yerleştirip genliği kişinin kendi dalgalanmasıyla karşılaştıracaksın. Sonra on haftalık bir çalışma penceresinin bu eğriden ne kadarını gördüğünü, pencere eğrinin neresine düştüğüne göre hesaplayacaksın. En sonda ocak ile temmuz arasındaki dokuz birimin ne kadarının döngüden, ne kadarının rastgele dalgalanmadan gelebileceğini tartacaksın.

Metin

Bir yılda kapanan döngü

Wikipedia'nın sirkanüel döngü maddesi bu ritimleri yaklaşık yıllık aralıklarla yinelenen, bir yıl kadar süren biyolojik süreçler ve davranışlar diye tanımlar ve belirgin zaman işaretleri kaldırıldığında da sürebildiklerini ekler. Terim insan fizyolojisi yazınında da geçer. Dopico ve arkadaşlarının 2015'te Nature Communications'ta yayımlanan çalışması, beyaz kan hücrelerinde gen ifadesinin mevsimle değiştiğini bildirir ve sirkanüel ritimlerin insan fizyolojisine katkısının daha fazla araştırılması gerektiğini yazar. Tendler ve arkadaşlarının 2021'de PNAS'ta yayımlanan, milyonlarca hormon testini içeren sağlık kaydı çözümlemesi de başlığında aynı sözcüğü taşır.

Yıllık döngüler bir istisna değildir. Cornelissen'in kosinör gözden geçirmesi, yaklaşık bir haftalık, bir aylık ve bir yıllık periyotlu döngülerin de yaygın olduğunu not eder. Laboratuvar tıbbı açısından dengeyi Fraser kurar: bazı analitlerin günlük, aylık ya da mevsimsel döngüleri vardır, ama çoğu analitin zaman içindeki değişimi rastgele sayılabilir. Bir ölçülen büyüklüğün yıllık bir bileşen taşıyıp taşımadığı bu yüzden baştan varsayılmaz; veriden okunur.

Güneşe bağlı bir örnek

Mevsimsel değişimin iyi bilinen bir örneği D vitaminidir. Wikipedia'nın D vitamini maddesi, derinin güneş ışığındaki morötesi B (UVB) bileşenine yeterince maruz kalması durumunda derinin derin katmanlarında kolekalsiferol sentezlendiğini ve kandaki D vitamini durumunun 25-hidroksi D vitamini, kısaca 25(OH)D, ölçülerek değerlendirildiğini yazar. Osredkar ve arkadaşlarının 2024'te Acta Biochimica Polonica'da yayımlanan Slovenya çalışması aynı yetişkinlerden kış aylarında ve yaz bitiminde alınmış örnekleri karşılaştırır; kış düzeyleri yazdakilerden belirgin biçimde düşük çıkmıştır.

Yazarlar kışın görülen düşüşün başlıca nedenini güneş ışığına daha az maruz kalınması olarak yazar ve düzeylerin yaz aylarından sonra doruğa ulaşıp ekimden itibaren düştüğünü ekler. Wikipedia da karşılaştırmayı aynı iki an arasında kurar: kışın sonu ile yazın sonu. Eğrinin tepesi bu yüzden güneşin en yüksek olduğu haziranda değil, yazın bitiminde aranır. Günlük Ritim dersinin diliyle akrofaz, kendisini süren dış işaretin tepesinden sonra gelir.

Eğriyi yıla yaymak

Çizelgeye dönelim. Günlük Ritim dersinde kosinör modelini yirmi dört saatlik periyotla kurmuştuk; yıllık döngü için yalnız periyot değişir. Dopico ve arkadaşları mevsimin gen ifadesine etkisini bir yıllık periyotlu kosinör modelleriyle sınar. Tendler ve arkadaşları da her test için açısal hızı 2π bölü bir yıl alan bir kosinör kurar.

On iki nokta yıla eşit aralıklarla dağıldığı için mezor yine düz ortalamayla çakışır: toplam 1200'dür ve 1200 ÷ 12 = 100. Atlas'ın programı akrofazı yılbaşı dolayına, genliği 3'e yerleştiriyor; eğri ocakta 103'e çıkar, temmuzda 97'ye iner. Aradaki 6 birimin yarısı genliktir. Ocaktaki 104 eğrinin bir üstünde, temmuzdaki 95 iki altında kalır; bu küçük sapmalar yine rastgele parçadır.

Oranlar küçük. Genlik mezorun 3 ÷ 100 = 0,03'ü kadardır; bahar gününde aynı oran yaklaşık 0,064 çıkmıştı. G-07'nin kişi içi standart sapması 4 birimdir ve 3 ÷ 4 = 0,75. Bu kurgu kişide yıllık yarı salınım, haftadan haftaya dalgalanmanın dörtte üçü kadar. Tek başına ayırt edilemeyecek kadar küçük değil, ama bir salı sonucunu yorumlarken ona hükmedecek kadar da büyük değil.

On haftalık pencere

Erzincan'daki salı çalışması on hafta, yani 70 gün sürdü. Yıllık eğrinin 360 derecelik döngüsünde bu pencere 70 ÷ 365 × 360 ≈ 69 derecelik bir yay tutar. Bu yayın eğriden ne kadar değişim yakaladığı, yayın nereye düştüğüne bağlıdır. Pencere tam akrofazın çevresine düşseydi eğri yalnızca 3 × (1 − cos 34,5°) ≈ 0,53 birim oynardı. Orta çizginin kesildiği yere düşseydi aynı yay 2 × 3 × sin 34,5° ≈ 3,40 birimlik bir tırmanış görürdü.

Salı çalışması ağustosun son haftasında başlayıp kasımın ilk salısında bitmişti ve yılbaşında tepe yapan bir eğride bu dönem orta çizgiye yakındır. Eğri on salı boyunca yaklaşık 98,2'den 101,3'e tırmanır. Paydaya yine gözlem sayısının bir eksiği konunca bu tırmanışın kendi varyansı yaklaşık 1,1 çıkar.

Salı sonuçlarından G-07'ye biçilen 4,0 bu tırmanışı içinde taşıyordu; Kişi İçi Değişkenlik dersindeki hesap zamanla gelen her değişimi rastgele saymıştı. Kareler yine toplanır. Döngünün payı ayrılınca geriye √(16 − 1,1) = √14,9 ≈ 3,86 birim kalır. Döngü on haftalık pencerede kişinin dalgalanmasına yalnız 0,14 birim eklemiştir. Aynı rastgele dalgalanma bir yıl boyunca izlenseydi tablo değişirdi. Tam bir döngü boyunca bir kosinüs eğrisinin kendi varyansı genliğin karesinin yarısıdır, 9 ÷ 2 = 4,5. Toplam √(14,9 + 4,5) = √19,4 ≈ 4,40 birime çıkar ve 4,40 ÷ 4,0 = 1,10 olur. Aynı kişi, aynı cihaz ve aynı saat olduğu hâlde bir yıllık çalışma, on haftalık çalışmanın bulduğundan yüzde on kadar büyük bir kişi içi değişkenlik bulurdu.

Atlas salı çizelgesinde tırmanışın izini arıyor. İlk beş salının ortalaması 99,4, son beşinki 100,6. Fark 1,2 birimdir, eğrinin öngördüğü yönde. Ama beş sonucun ortalaması kişi ve cihaz payıyla birlikte yaklaşık 5 ÷ √5 ≈ 2,24 birim oynar. On sonuç, bu kadar küçük bir tırmanışı rastgele dalgalanmadan ayıramaz.

Çalışmalar dönemi nasıl yazar

Biyolojik değişkenlik çalışmalarının kısa tutulması bu hesabın arka planıdır. Kişi İçi Değişkenlik dersinde andığımız Ercan ve arkadaşlarının çalışması on ardışık haftayı nisan ile haziran 2017 arasına yerleştirir. Bottani ve arkadaşlarının 2020'de Annals of Translational Medicine'de yayımlanan Avrupa Biyolojik Değişkenlik Çalışması (EuBIVAS) bölümü de on haftalık örneklemeyi nisan ile haziran 2015 arasında yürütür. İkisi de örneklemenin yapıldığı ayları yazar; okur böylece çalışmanın yılın hangi yayına baktığını bilir.

Kısa pencere kendi başına yeterli değildir. Bottani ve arkadaşları katılımcıların kararlı durumunu (steady state) her kan alma haftasının ortalamasına kurulan doğrusal regresyonla denetler. Aynı denetimi Guldhaug ile ekibi, BIVAC önerilerine uyarak derişimdeki eğilimler için yapar. Birikim ve Alan dersinde kararlı durumu giren ve çıkan akışın eşitlendiği, havuz düzeyinin sabit kaldığı durum olarak kurmuştuk; burada sözcük daha gevşek kullanılır ve kişinin denge noktasının çalışma boyunca bir yöne kaymadığı anlamına gelir.

Ocakla temmuz

Atlas'ın ilk sorusuna artık dönülebilir. G-07'nin tek bir sonucu, kişinin ve cihazın paylarıyla birlikte, sabit saatte 5 birim dağılır. İki bağımsız sonucun farkında iki dağınıklık da bulunur ve kareler toplanır: √(25 + 25) = √50 ≈ 7,07. Ocakla temmuz arasındaki 9 birim bunun 9 ÷ 7,07 ≈ 1,27 katıdır. Yıllık eğri hiç bilinmeseydi bu fark, rastgele dalgalanmanın içinde kalabilecek bir büyüklük olurdu. İki sonuç arasındaki farkı bir ölçüte bağlamak Referans Değişim Değeri dersinin işi olacak.

Eğri bilindiğinde okuma değişir. Dokuz birimin altısı, ocaktaki 103 ile temmuzdaki 97 arasındaki fark, yıllık döngünün öngördüğü kısımdır. Geriye kalan 3 birim, 3 ÷ 7,07 ≈ 0,42 ile rastgele dalgalanmanın rahatça içinde kalır. Aynı iki sayı, eğri yanlarında olmadan okunduğunda "bir şey değişmedi", eğriyle okunduğunda "farkın çoğu takvimden geliyor" der. Hangisinin doğru olduğunu iki nokta söyleyemez; eğriyi on iki nokta kurdu.

Mevsimle birlikte değişenler

Mevsim tek bir etken değildir. Bağımsızlık dersinde mevsim, iki durumu birlikte yükseltip alçaltarak aralarında bulunmayan bir bağ gösteriyordu; burada da takvimle birlikte ışık, sıcaklık, beslenme ve gündelik düzen birlikte değişir. Dopico ve arkadaşları mevsimsel programların yıllık sıcaklık ve beslenme farklarına bağlı olarak seçilmiş olabileceğini tartışır. Gambiya örnekleminde ise mevsimle değişen kan hücresi türlerinin sayısının yağmur mevsiminde, bağışıklık sisteminin artan enfeksiyon yüküyle karşılaştığı aylarda doruğa ulaştığını bildirir.

Tendler ve arkadaşları iki karışan etkeni ayrıca denetler. Gebeleri, testi etkileyen hastalığı ya da ilacı olan kişileri dışarıda bırakırlar. Ayrıca test saatlerinin mevsimlere göre farklı dağılmadığını gösterir ve sonuçlarını şafaktan sabit uzaklıkta alınmış testlerle de sınarlar. Bu son denetim Günlük Ritim dersine bağlanır: Erzincan'da sabah yedi temmuzda aydınlıkta, ocakta karanlıkta geçer ve ışıkla ayarlanan bir iç saat için aynı saat yıl içinde aynı an değildir.

Enlem de işe karışır. Wikipedia, yüksek enlemlerde kış günlerinin kısalmasının deride D vitamini sentezi için gereken UVB'yi azalttığını yazar. Tendler ve arkadaşları da kortizoldeki mevsimsel genliğin ekvatordan uzaklaştıkça büyüdüğünü bildirir. Aynı ölçülen büyüklükte yıllık döngünün genliği, yaşanılan yere göre farklı olabilir. Bedensel etkinlik ve geçirilen hastalıklar da mevsimle birlikte değişebilir; Egzersiz ve Akut Hastalık dersi bu iki etkeni ayrıca ele alacak.

Çizelge dosyaya dönerken

Atlas on iki noktanın üstünden geçen eğriyi çizelgenin arka yüzüne çiziyor: yılbaşında tepe, temmuzda dip, ortada 100'ün yanından geçen kesik bir çizgi. Ağustos sonuyla kasım başı arasını bir parantezle işaretleyip yanına "3,1 tırmanış, 0,14 katkı" yazıyor. Sayfanın altına iki satır ekliyor: "10 hafta: 3,86 + 0,14", "1 yıl: 4,40". Sadiye Hanım salı çalışmasının yöntem taslağını açıyor, "örnekleme dönemi" satırının yanına "ağustos–kasım" yazıyor ve klasörü dolaba geri koyuyor. Pencerenin dışında kar yeniden başlamış.

Kendini sına

1. Her aydan birer tane alınmış, kurgu on iki değerin toplamı 1440 eder. Yıllık eğri en yüksekte 126'ya çıkıp en düşükte 114'e iniyor. Mezor, genlik ve ikisinin oranı kaçtır?
2. Aynı kişinin rastgele dalgalanması 4 birimse ve yıllık genlik birinci sorudaki gibiyse, bir yıllık izlemde bulunacak kişi içi değişkenlik kaç birim olur?
3. Kırk iki günlük bir çalışma penceresi yıllık döngünün kaç derecelik bir yayını tutar?
4. Aynı kişinin ocak ve temmuz sonuçları arasındaki fark, sabit saatteki toplam dağınıklık 3 birimken 6 birimse, bu fark iki sonucun farkının dağınıklığının kaç katıdır? Eğri bilinmeden bu sayıdan ne söylenebilir, ne söylenemez?

Bir sonraki derse köprü

Kişi İçi Değişkenlik dersindeki salı sabahlarının bir koşulu daha vardı: gönüllüler kana aç karnına geliyordu. Açlık ve Tokluk dersi bu koşulu açacak. Son yemekten bu yana geçen süre, yani açlık süresi, bir sonucu nasıl kaydırır ve yemekten sonraki saatlerde alınan bir tokluk (postprandiyal) örneği, aynı kişinin aç karnına verdiği sonuçla neden aynı ölçülen büyüklük sayılmayabilir?