Kişi İçi Değişkenlik

Açılış sahnesi

Erzincan, kasımın ilk salısı, sabah yediyi on geçiyor. Üniversitenin araştırma laboratuvarında koridorun ışıkları henüz yarı yanık; kan alma odasının önünde üç gönüllü sırasını bekliyor. On haftalık tekrarlı örnekleme çalışmasının son haftası bu. Gönüllüler her salı aynı saatte, aç karnına, aynı kişinin elinden kan verdi; ayrılan plazmalar derin dondurucuda bekledi ve dün hepsi tek bir seride, ikişer kez ölçüldü.

Çalışmanın yürütücüsü Sadiye Hanım çıktıyı tezgâha seriyor. İstatistik yüksek lisansını bu çalışmanın verisiyle yazacak olan Atlas, G-07 kodlu gönüllünün satırında duruyor: 94, 105, 98, 107, 93, 103, 99, 106, 96, 99. "Aynı kişi, aynı saat, aynı cihaz," diyor. "Doksan üçle yüz yedi arasında on dört birim var. Cihaz bu kadar oynuyorsa çalışma çöpe gider." Sadiye Hanım aynı serinin tekrar sütununu gösteriyor: her tüpün iki okuması birbirine çok daha yakın düşmüş. "Cihaz oynuyor," diyor, "ama bu kadar değil. Geri kalanı G-07'nin kendisi."

Bu derste ne olacak

Ölçümün Temelleri modülü bir sonucun arkasındaki ölçüm payını kurdu. Bu ders, cihaz kusursuz olsa bile aynı kişinin sonuçlarını dağıtan payı ekleyecek. Önce G-07'nin on salısından ortalamayı, yayılımı ve yayılımın ortalamaya oranını hesaplayacaksın. Sonra toplam dağınıklığı iki kaynağa ayırıp kişinin kendi payını bulacaksın. Son olarak cihazın payının kişinin payına göre ne kadar küçük olması gerektiği sorusunu ve bu sayıların hangi çalışmalardan çıktığını göreceksin.

Metin

Kişinin kendi ortalaması

Ortalama dersinde ortalamayı bir grubun denge noktası olarak kurmuştuk. Biyolojik değişkenlik yazını aynı imgeyi tek bir kişiye uygular. Vasani ve arkadaşlarının 2018 derlemesi, her bireyin homeostatik denge noktası çevresindeki rastgele dalgalanmaya CVI adını verir ve bu denge noktasının bir kişiden ötekine çoğu kez farklı olduğunu ekler. Fraser 2020'deki gözden geçirmesinde CVI'yi homeostatik ayar noktası çevresindeki ortalama değişim diye tanımlar.

Bu ayrım yeni değil. L01'in açılış dersi, bir işitme testinin sayısı üzerinden, analitik değişkenliği cihazın ve yöntemin payı, biyolojik değişkenliği ise ölçülen niceliğin gerçekten değişmesi diye ayırmıştı. Bu ders o ayrıma bir sayı veriyor.

G-07'nin on salısı

On sonucun toplamı 1000'dir; 1000 ÷ 10 = 100, G-07'nin bu on haftadaki ortalaması. Sapmalar −6, +5, −2, +7, −7, +3, −1, +6, −4 ve −1; kareleri toplanınca 226 eder. Tekrarlar bir örneklemdir; Doğruluk ve Kesinlik bu yüzden paydaya gözlem sayısının bir eksiğini koymuştu: 226 ÷ 9 ≈ 25,1 ve standart sapma √25,1 ≈ 5,0.

Değişim Katsayısı dersinin kuralıyla standart sapmayı ortalamaya bölersin: 5,0 ÷ 100 = 0,050, yani yüzde 5,0. O ders katsayının iki koşulunu koymuştu, sıfırın gerçek bir yokluk olması ve ortalamanın sıfırdan uzak durması; bu kurgu ölçüm ikisini de sağlıyor. Atlas'ın gördüğü yüzde 5,0 ise tek bir şeyin ölçüsü değil. İçinde hem cihazın payı hem G-07'nin dalgalanması var.

Kareler toplanır, katsayılar toplanmaz

Serinin tekrar sütunu cihazın payını ayrıca verir. Her tüp aynı seride iki kez okunmuştu; bu ikili okumalardan kestirilen analitik değişim katsayısı, CVA, yüzde 3,0'tür. Öyleyse G-07'nin payı yüzde 5,0 − 3,0 = 2,0 mi?

Değil. Ölçüm Belirsizliği dersinde birbirinden bağımsız payları standart sapmalarıyla değil, karelerini toplayıp karekök alarak birleştirmiştik. Burada da yol budur: kişinin dalgalanması ile cihazın saçılması birbirinden ilintisiz kabul edilirse toplam gözlenen değişkenliğin karesi iki karenin toplamıdır.

Ercan ve arkadaşlarının 2019'da Biochemia Medica'da yayımlanan çalışması kişi içi payı bu ilişkinin tersinden, CVI = √(CVT² − CVA²) diye hesaplar. Vasani'nin derlemesi ile Guldhaug ve arkadaşlarının 2023 çalışması da CVA ile CVI'yi hep aynı biçimde, kareleri toplanıp karekökü alınarak birleştirir.

G-07 için: 5,0² = 25, 3,0² = 9, fark 25 − 9 = 16 ve √16 = 4,0. G-07'nin kendi dalgalanması yüzde 4,0'tür, 2,0 değil. Düz çıkarma cihazın payını olduğundan büyük gösterirdi. Ters yönden de sınayabilirsin: 3,0 ile 4,0'ın düz toplamı 7,0 ederdi, oysa √(9 + 16) = 5,0 ve Atlas'ın satırından hesaplanan sayı da buydu.

Kareler bir şey daha söyler. Toplam varyansın 9 ÷ 25 = 0,36'sı cihazdan, 16 ÷ 25 = 0,64'ü G-07'den gelir. Ölçüm Belirsizliği dersinde bütçenin satırlarını bu yolla paylara ayırmıştık; burada bütçeye bir satır daha eklendi ve o satır cihazın dışında duruyor. Bu ayrıştırma bir varsayıma yaslanır: dalgalanma ile saçılma birbirini izlememeli. Cihaz tam da G-07'nin yüksek çıktığı haftalarda yüksek okusaydı, iki kare toplanamazdı.

Cihazın payı ne kadar küçük olmalı

Laboratuvar tıbbı bu iki payı bir karşılaştırmaya da çevirir. Guldhaug ve arkadaşları istenen analitik kesinliği CVA < 0,5 × CVI diye yazar; Ercan ve arkadaşlarının tablosunda aynı ölçüt "istenen performans" satırında durur. Fraser, biyolojik değişkenlik bileşenlerinin kesinlik, sapma ve toplam hata için performans şartnameleri kurmakta kullanıldığını ayrıca anar. Bu, analit başına bir sayı değil, bir oranın biçimidir.

G-07'nin serisinde oran 3,0 ÷ 4,0 = 0,75. Ölçütün istediği CVA en çok 0,5 × 4,0 = 2,0 olurdu. Cihaz bu düzeye inseydi toplam √(16 + 4) = √20 ≈ 4,47 olurdu. 4,47 ÷ 4,0 ≈ 1,12: kişinin kendi dalgalanmasına yalnız yüzde on iki kadar eklenir. Bugünkü cihazla 5,0 ÷ 4,0 = 1,25, yani yüzde yirmi beş. Kareler yüzünden cihazın payı küçüldükçe toplamdaki izi daha da hızlı küçülür.

Bu sayılar nereden gelir

Tek bir kişinin on sonucu bir kestirim verir; yayımlanan CVI değerleri ise çok sayıda gönüllüden kurulur. Ercan ve arkadaşlarının çalışmasında sağlıklı gönüllülerden on ardışık hafta boyunca, haftanın aynı gününde, aynı saat aralığında, açlıkta ve aynı kişi tarafından kan alındı. Guldhaug ve arkadaşları da haftalık örnekleri on hafta boyunca topladı, dondurdu ve tek bir seride ölçtü. Erzincan'daki çalışmanın düzeni bu yüzden böyle kuruldu. Fraser iyi çalışmaların analiz öncesi değişkenlik kaynaklarını en aza indirdiğini yazar; bir başka çalışma da aynı ilkeyi kalite ölçütüne uymanın gereği olarak anar. Analiz öncesi koşullar sabit tutulmazsa CVT'nin içine üçüncü bir pay karışır ve CVI'ye yazılır.

Payları ayırmak için kullanılan araç iç içe varyans analizidir (nested ANOVA). ANOVA dersinde toplam yayılımı gruplar arası ve grup içi diye ikiye bölmüştük. İç içe düzende katmanlar birbirinin içindedir: ikili okumalar aynı örneğin, örnekler aynı kişinin içinde durur. Böylece en içteki katman cihazın, ortadaki kişinin, en dıştaki kişiler arasının payını verir. Vasani bu analizi bileşenler arasındaki varyansı hesaplamanın yolu olarak anar; Ercan ve arkadaşları CVA, CVI ve kişiler arası payı aynı analizle kestirmiştir.

Dağınık çalışmaları bir araya getiren iki ad da bu yazında sık geçer. Avrupa Laboratuvar Tıbbı Federasyonu'nun (EFLM) Biyolojik Değişkenlik Veritabanı yayımlanmış kestirimleri toplar. Biyolojik değişkenlik verisini eleştirel değerlendirme kontrol listesi (Biological Variation Data Critical Appraisal Checklist, BIVAC) ise bir çalışmanın yöntem kalitesini sınar. Guldhaug ve arkadaşları çalışmalarını bu listeye göre yürüttüklerini yazar; Fraser listenin yayımlanmış çalışmaların eleştirel değerlendirmesine ve birleştirilmesine imkân verdiğini söyler.

Herkes aynı genişlikte dalgalanmaz

Atlas bir sonraki satıra geçiyor. G-12'nin toplam katsayısı yüzde 3,4. Aynı cihaz, aynı CVA: √(3,4² − 3,0²) = √(11,56 − 9) = √2,56 = 1,6. G-12'nin dalgalanması G-07'ninkinin yarısından küçük görünüyor.

Burada iki uyarı var. Tek kişinin on sonucundan kurulan bir standart sapma kendisi de oynaktır: Standart Hata dersinde normale yakın veride göreli oynaklığın yaklaşık 1 ÷ √(2 × (n − 1)) olduğunu görmüştük; on sonuçta 1 ÷ √18 ≈ 0,24. Üstelik CVT, CVA'ya yaklaştığında çıkarma kırılganlaşır. G-12'nin toplamı 3,4 yerine 3,2 ölçülseydi √(10,24 − 9) ≈ 1,11 bulunurdu; toplamda küçük bir oynama kişi içi payda üçte birlik bir düşüş yaratır.

Öte yandan kişiler gerçekten farklı genişlikte dalgalanabilir. Hesaplar ortak bir CVI'nin herkese uyduğunu varsaydığı için Røraas ve arkadaşlarının 2016 çalışması, kestirimden önce tekrarlarda ve örneklerde homojenliğin adım adım denetlenmesini önerir. Guldhaug ve arkadaşları da bu denetimi yapmış ve inceledikleri analitte sağlıklı kişiler arasında kişi içi dağılımın heterojen olduğuna işaret eden sonuçlar bulmuştur. Yayımlanan bir CVI bu yüzden bir grubun ortalama dalgalanmasıdır; her kişinin dalgalanmasının aynısı değildir.

Dondurucu kapanırken

Sadiye Hanım son haftanın tüplerini rafa diziyor. Atlas G-07'nin satırının yanına üç sayı yazıyor: "5,0 toplam, 3,0 cihaz, 4,0 kişi." Altına G-12'yi ekleyip sonuna bir soru işareti düşüyor. Sadiye Hanım soru işaretini siliyor, yerine "on sonuç, oynak" yazıyor. Sonra kâğıdın köşesinde iki gönüllünün ortalamasına bakıyor ve dondurucunun kapağını kapatıyor.

Kendini sına

1. Bir kişinin sekiz sonucunun (kurgu, birimsiz) ortalaması 50, sapmalarının karelerinin toplamı 28'dir. Bu kişinin standart sapması ve toplam değişim katsayısı kaçtır?
2. Aynı seride CVA yüzde 2,0 ise bu kişinin CVI'sini bul. Düz çıkarma ne verirdi, neden yanlıştır?
3. CVA ÷ CVI oranını hesapla. Cihaz CVA < 0,5 × CVI ölçütünü karşılıyor mu?
4. Analiz öncesi koşullar hafta hafta değişseydi hesapladığın CVI hangi yöne kayardı?

Bir sonraki derse köprü

G-07 ile G-12'nin denge noktaları kâğıdın köşesinde duruyordu ve bu ders onlara hiç bakmadı. Kişiler Arası Değişkenlik dersi bu köşeyi açacak. Gönüllülerin kendi ortalamaları birbirinden ne kadar uzak düşer ve bu uzaklığın kişi içi dalgalanmaya göre büyüklüğü bir grup için çizilen aralığın bir kişiyi ne kadar iyi tarif ettiğini nasıl değiştirir? Yazın bu uzaklığa kişiler arası biyolojik değişkenlik (between-subject biological variation, CVG) der; CVI ile CVG'nin oranına da bireysellik indeksi (index of individuality) adını verir.