Orantılı Hazard Varsayımı

Açılış sahnesi

Kasımın ikinci salısı, öğleden sonra dört. Afyonkarahisar'da tıp fakültesinin eski binasında, biyoistatistik anabilim dalının koridorun ucundaki odasında kalorifer tıkırdıyor. Şeyma tez önerisinin son taslağını etik kurula göndermeden önce Bedia Hanım'a getirmiş. Bedia Hanım yöntem bölümünü kalemle okuyor ve bir cümlede duruyor: "Orantılı hazard varsayımı Schoenfeld artıklarıyla sınanmış ve sağlanmıştır (p = 0,58)".

Kalem "sağlanmıştır" sözcüğünün altını çiziyor. Bedia Hanım bu p değerinin hangi tablodan geldiğini soruyor; Şeyma on hastalık deneme tablosunu, dört başvuruyu gösteriyor. Bedia Hanım masanın çekmecesinden kareli bir blok çıkarıp iki soru yazıyor: bu test, varsayım bozuk olsaydı onu ne sıklıkla yakalardı, ve bozuksa tezin sonunda raporlanacak tek hazard oranı neyi özetlemiş olur?

Bu derste ne olacak

Varsayımı iki yoldan sınayacaksın: gruplara ayrılmış sağkalım eğrilerini dönüştürüp paralelliklerine bakarak ve her olay anında modelin beklediği hastayla gerçekten olayı yaşayan hastayı karşılaştıran artıklarla. Dört olaylı tabloda artıkları elle hesaplayacak, testin neden 0,58 verdiğini ve bunun neden bir onay olmadığını göreceksin. Son bölümde, varsayım bozukken tek hazard oranının izlem süresine ve sansürün biçimine göre nasıl kaydığını sayılarla izleyeceksin.

Sıfır noktası

Hazard dersinde protez kaydının iki dönemini ayrı ayrı bölmüş, ilk yıl 3,4 ile sonraki yıllarda 0,42'lik oranların tek bir 1,01'de nasıl birbirini götürdüğünü görmüştün; varsayımı orada adlandırmıştın (L01-P04-M01-D08). O kayıtta her dönemde yüzlerce hasta-yılı vardı, oranı dilim dilim hesaplamak kolaydı. Cox modelini kurarken ise varsayıma yalnız dayanmıştın: h0(t) bölmede sadeleşiyordu, çünkü iki hastanın oranı her ay aynı kabul ediliyordu.

Şeyma'nın tablosunda dilimlere ayıracak kadar olay yok. Varsayımı sınamak için verinin her olay anında bıraktığı küçük izleri toplamak gerekiyor.

Mekanizma

İki eğrinin arasındaki mesafe

Orantılı hazard varsayımı hazardlar hakkında bir cümle, ama hazard doğrudan çizilmiyor; çizilebilen şey olaysız kalma eğrisi S(t). Önceki derste iki grubun olaysız kalma olasılıklarını S1 = S0^HR bağıyla birbirine çevirmiştin. Bu bağın iki kez logaritması alınırsa log(−log S1(t)) = log HR + log(−log S0(t)) çıkar. HR sabitse iki grubun dönüştürülmüş eğrileri, izlemin her anında aynı log HR kadar aralıklı, birbirine paralel ilerler.

Bedia Hanım blokta bir senaryo kuruyor. BKİ'si düşük hastaların acil başvuru hazardı ayda 0,05 ve sabit; yüksek olanlarınki ilk üç ay bunun üç katı, 0,15, sonra ötekilerle eşit. Birikmiş hazardlar 3. ayda 0,15 ve 0,45; oran 0,45 ÷ 0,15 = 3, logaritması 1,10. 6. ayda yüksek grubun birikmiş hazardı 0,45 + 0,15 = 0,60, düşük grubunki 0,30; 0,60 ÷ 0,30 = 2, logaritma 0,69. 12. ayda 0,90 ÷ 0,60 = 1,5, logaritma 0,41. İlk üç ay paralel giden iki eğri sonra birbirine yaklaşıyor; aradaki mesafe 1,10'dan 0,41'e iniyor. Anlık oran 3. aydan sonra 1'e düştüğü hâlde birikmiş hazardların oranı ağır ağır iniyor; çizimde değişim gecikmeli ve yumuşatılmış görünür.

Eğriler kesişebilir de. Senaryoyu değiştir: yüksek grubun hazardı ilk üç ay iki kat, sonra yarım. Birikmiş hazardlar 9. ayda 0,10 × 3 + 0,025 × 6 = 0,45 ile 0,05 × 9 = 0,45'te eşitleniyor; olaysız kalma eğrileri 0,638'de buluşup yer değiştiriyor. Protez kaydında gördüğün kesişen eğrilerin kaynağı buydu: anlık oranın yön değiştirmesi, birikmiş hazardlar eşitlenene kadar eğrilerde görünmez.

Çizimin iki sınırı var. Grup ister; sürekli BKİ'yi çizim için ikiye ayırırsın, modeli değil. Ve her eğrinin sağ ucu az kişiyle çizilir. Şeyma'nın tablosunda BKİ'si 40 ve üstü beş hastada üç, altındaki beşte tek başvuru var; ikinci grubun eğrisi tek bir basamaktan ibaret, karşılaştırılacak bir çizgi bile yok.

Her olay anında bir artık

Grup gerektirmeyen yol kısmi olabilirliğin kendisinden geliyor. Cox modeli her olay anında risk kümesine bakıyordu. O anda modelin, olayın düşeceği hastanın BKİ'si için bir beklentisi var: risk kümesindeki BKİ'lerin, her hastanın e^(βx) ağırlığıyla alınmış ortalaması. Olayı gerçekten yaşayan hastanın BKİ'si ile bu beklenti arasındaki fark bir artık.

8. ayı yine elle hesapla. Risk kümesinde BKİ'si 42 olan iki, 32 olan üç hasta var. β = 0 olsaydı beklenti düz ortalama olurdu: 180 ÷ 5 = 36, artık 42 − 36 = 6. Kestirilen β = 0,134 ile 42'liklerin ağırlığı e^1,34 ≈ 3,82, yani on birimlik hazard oranının kendisi. Ağırlıklı toplam 2 × 3,82 × 42 + 3 × 32 ≈ 416,8, ağırlıkların toplamı 2 × 3,82 + 3 ≈ 10,64; beklenti 416,8 ÷ 10,64 ≈ 39,18 ve artık 42 − 39,18 ≈ 2,82. Aynı hesap 2., 3. ve 5. aylarda 2,51, −4,98 ve −0,35 veriyor. Dördünün toplamı sıfır; model β'yı zaten bu toplamı sıfırlayacak biçimde seçmişti.

Regresyon artıklarını yaşa karşı çizerek tümsek ve huni aramıştın (L02-P05-M02-D03). Burada eksen zaman. Artıklar olay zamanına karşı yukarı ya da aşağı eğilim gösteriyorsa, geç olaylar erken olaylardan farklı BKİ'lere düşüyor demektir; yani BKİ'nin etkisi zamanla değişiyor. Artıklar olay sayısı ve β'nın varyansıyla ölçeklenip β̂'ya eklenirse her olay anı için bir β(t) kestirimi çıkar ve bu noktalardan geçen düzgün eğri, etkinin zaman içindeki seyrini kabaca gösterir.

Patricia Grambsch ve Terry Therneau 1994'te Biometrika'da yayımlanan "Proportional hazards tests and diagnostics based on weighted residuals" makalesinde bu fikri bir teste çevirdi: ölçeklenmiş artıkların seçilen bir zaman fonksiyonuna karşı eğimi sıfırdan farklı mı? Şeyma'nın dört artığında olay zamanıyla korelasyon 0,38, test istatistiği 0,30, p 0,58. Taslaktaki sayı buradan gelmiş; basit bir varyans yaklaşımıyla hesaplandığı için, zamanı farklı dönüştüren ya da tam varyansı kullanan bir yazılım ayarı onu biraz oynatabilir, ama aşağıdaki yorumu değiştirmez.

Anlamlı değil, onaylanmış da değil

Bedia Hanım'ın ilk sorusu testin gücü. Blokta kurduğu senaryoyu, yani ilk üç ay üç kat, sonra eşit hazardı, yarısı yüksek BKİ'li hastalara uyguladı ve izlemi Şeyma'nın tezindeki gibi 6 ile 12 ay arasında bitirdi. On hastalık 4.000 tablonun 3.212'sinde test hesaplanabildi; varsayımı 71'inde reddetti, 71 ÷ 3.212 ≈ 0,022. Varsayım baştan sona bozukken testin yakalama sıklığı yüzde 2 civarında, yani anlamlılık düzeyinin bile altında. 92 hastalık tabloda, ortalama 41 başvuruyla, oran 1.144 ÷ 4.000 ≈ 0,29. 400 hastada 0,83'e çıkıyor. Varsayım gerçekten tutarken 92 hastalık tabloda test 4.000 tablonun 226'sında alarm veriyor, beklenen yüzde 5'e yakın; boyutu yerinde, gücü yok.

Tip II hata dersindeki ayrım burada da işliyor: anlamlı çıkmayan bir test farkın yokluğunu değil, verinin onu görmeye yetmediğini de anlatabilir. Orantılılık testinde bu hata daha sinsi, çünkü testin sıfır hipotezi araştırmacının istediği sonuç. p büyük çıkınca varsayım "sağlanmış" yazılır ve kimse gücü sormaz.

Tek sayı neyin ortalaması

Varsayım bozukken Cox modeli yine bir β verir. Bu sayı, izlem boyunca değişen log hazard oranının, her an risk altında kalan hasta sayısı ve olay yoğunluğuyla ağırlıklandırılmış bir ortalaması gibi davranır. Ağırlıklar veriye ait olduğu için ortalama da veriye ait.

Senaryoyu çok büyük bir örneklemde çözünce bu açıkça görünüyor. Herkes 3 ay izlenirse Cox oranı 3,0; 6 ay izlenirse 2,10; 12 ay izlenirse 1,65; 24 ay izlenirse 1,42. Etki hiç değişmedi, değişen yalnız pencerenin ne kadarının etkisiz dönemden oluştuğu. Sansürün biçimi de sonucu kaydırıyor. İzlemin 6 ile 12 ay arasında dağıldığı Şeyma'nın tezinde ortalama 1,80; herkesin 12 ay izlendiği bir tabloda aynı senaryo 1,65 veriyor, çünkü geç aylarda risk kümesi daha kalabalık kalıyor ve etkisiz dönem daha çok ağırlık alıyor.

Kesişen senaryoda sonuç daha çarpıcı: 12 aylık izlemde Cox oranı 0,96. İlk üç ay iki kat, sonra yarım hız taşıyan bir grup "fark yok" gibi raporlanıyor. Protez kaydındaki 1,01 de benzer bir ortalamaydı: zıt yönlü iki dönem tek sayıda birleşmişti.

Çareler burada yalnız adlarıyla anılsın. BKİ'yi zamanın bir fonksiyonuyla çarpıp modele eklemek, etkileşim terimi dersinde gördüğün koşullu eğimin zaman ekseninde kurulmuş hâlidir (L02-P05-M02-D06): BKİ'nin etkisi her ay için ayrı okunur. Bozan değişken tartışmanın konusu değil de düzeltme için modeldeyse, o değişkenin gruplarına ayrı taban hazard veren tabakalama işe yarar; bedeli, o değişkenin kendi hazard oranının artık kestirilmemesidir. Her iki yol da tek sayıyı bırakıp bir dönem ya da bir eğri raporlamayı gerektiriyor.

Klinik gerçeklik

Fonksiyonel tıp literatüründe sağkalım sonuçları çoğu zaman tek bir hazard oranıyla özetleniyor: bir beslenme programının yeniden alevlenmeye, bir takviyenin hastaneye yatışa kadar geçen süreye etkisi. Böyle bir makalede yöntem bölümünde varsayımın nasıl sınandığını ara. "Sağlandı" yazıp yalnız bir p değeri veren çalışmada olay sayısına bak; olay azsa o cümle bilgi taşımaz. Kaplan–Meier eğrilerinin yakınlaştığı ya da kesiştiği bir çizimin yanında tek oran duruyorsa, oranın hangi izlem penceresinin ortalaması olduğunu sor. Uzun izlemli ve kısa izlemli iki çalışmanın oranları farklıysa etki değişmiş olmayabilir; pencere değişmiştir.

Bedia Hanım cümleyi silmedi, yeniden yazdırdı. Taslakta artık varsayımın log-eksi-log çizimiyle ve ölçeklenmiş Schoenfeld artıklarının zamana karşı grafiğiyle inceleneceği, testin sonucunun olay sayısıyla birlikte raporlanacağı yazıyor. Ön kayıtta bir kural daha var: grafik ilk aylarla sonrakiler arasında belirgin bir fark gösterirse iki dönemin hazard oranları ayrı raporlanacak.

Kendini sına

1. log(−log S) dönüşümü neden S1 = S0^HR bağını paralel çizgilere çevirir? Aradaki mesafe neye eşit?
2. Senaryoda 9. aydaki birikmiş hazardları hesapla, log-eksi-log mesafesini bul.
3. 8. ayda β = 0 ve β = 0,134 için Schoenfeld artıkları neden farklı? Hangi ağırlıklar değişti?
4. Dört olaylı tabloda test p = 0,58 verdi. Bu sonuç varsayım hakkında ne söyler, ne söylemez?
5. Aynı zamanla değişen etki 3 aylık izlemde 3,0, 24 aylıkta 1,42 olarak raporlanıyor. Hangisi "doğru" hazard oranı?
6. Zamanla değişen etki ile zamanla değişen açıklayıcı arasındaki farkı bir örnekle anlat.

Bir sonraki derse köprü

Bu derste varsayımı kendi tablonda sınadın; bir makalede ise tablo yok, yalnız yazarların seçtiği satırlar var. Bir klinik model makalesinin yöntem ve bulgular bölümünde hangi satırlar aranmalı: kaç olayla kaç açıklayıcı kestirilmiş, varsayımlar nasıl denetlenmiş, katsayı hangi birim için verilmiş? Hangi eksik satır tek başına sonucu okunamaz kılar? Klinik Model Makalesi Okuma dersi bu sorularla açılacak.