Cox Regresyonu

Açılış sahnesi

Ekimin ilk pazartesi, sabah sekiz, Afyonkarahisar. Acil serviste nöbet devri yapılıyor; gece ekibi hastaları tek tek sabah ekibine sayarken Şeyma bir yandan dizüstü bilgisayarına bakıyor. Gece üçte, sedyeler boşaldığında, on hastalık tablosuna Makbule Hanım'ın ilk vizit formundan BKİ sütununu eklemiş ve tez önerisindeki modeli istatistik programında çalıştırmıştı. Çıktı tek satırdan ibaret: BKİ katsayısı 0,134, üstel sütununda 1,143, p değeri 0,25.

Devir bitince Cevriye Hanım ekrana eğiliyor. Şeyma'yı rahatsız eden sayılar değil, eksik bir satır: lojistik ve Poisson çıktılarında en üstte duran sabit terim bu kez yok. "Hazard zamanla değişiyor olabilir, program onu nereye koydu?" diye soruyor. Cevriye Hanım'ın yanıtı kısa: hiçbir yere koymadı. Model onu kestirmeden çalışıyor, bunun nasıl olduğunu da çay ocağının önünde bir kâğıda yazarak gösterecek.

Bu derste ne olacak

Hazardı biri zamana, öteki hastaya ait iki çarpana ayıran modeli kuracaksın. 8. aydaki beş kişilik risk kümesinde bir olayın kısmi olabilirliğe katkısını elle hesaplayacak ve taban hazardın bu bölmede nasıl kaybolduğunu izleyeceksin. Ardından katsayıyı birim başına ve on birim için hazard oranına çevirecek, bu oranı odds oranından ve hız oranından ayıran yeri bulacaksın.

Sıfır noktası

Hazard ve hazard oranını ilk kez bir protez kaydında görmüştün: iki tasarımın dönemlere göre hızlarını bölmüş, tek bir oranın izlem boyunca sabit kaldığı koşula orantılı hazard varsayımı adını vermiştin (L01-P04-M01-D08). Orada iki grup vardı ve her dönemin hızı ayrı ayrı hesaplanabiliyordu. BKİ ise sürekli bir değişken; 32 ile 46 arasındaki her değer için ayrı bir grup kurmak mümkün değil.

Önceki derste on hastanın ortak hazardını 4 ÷ 75 ≈ 0,0533 başvuru/kişi-ay olarak kestirmiş ve bu sayıyı izlemin bütün aylarında sabit saymıştın. Poisson regresyonu da sabit bir hızı BKİ'ye bağlamış, katsayının üstelini hız oranı diye okumuştu. Cox'un yolu bu ikisinin arasından geçiyor: BKİ'nin etkisini bir çarpan olarak tutuyor, zamanın biçimini ise serbest bırakıyor.

Mekanizma

İki çarpan

Model hastanın t anındaki hazardını h(t | x) = h0(t) × e^(βx) diye yazar. Birinci çarpan h0(t) zamana bağlıdır ve bütün hastalar için ortaktır; kayıttan sonraki ilk aylarda yüksek, sonra düşük ya da bunun tersi olabilir ve biçimi modele söylenmez. İkinci çarpan yalnız hastaya bağlıdır ve zamanla değişmez. Çıktıda sabit terim yok, çünkü bir sabit h0(t)'nin içine emilir: e^(α + βx) yazmak, h0(t)'yi e^α ile çarpmaktan başka bir şey değil.

BKİ'leri x1 ve x2 olan iki hastanın hazardlarını birbirine bölersen h0(t) × e^(βx1) ÷ (h0(t) × e^(βx2)) = e^(β(x1 − x2)) kalır. h0(t) payda da paydada da aynı, sadeleşiyor; oran hangi ayda bakılırsa bakılsın aynı çıkıyor. Orantılı hazard varsayımı modelin yapısına bu satırda giriyor. Bu derste varsayıma yalnız dayanacağız; nasıl sınandığı ve bozulduğunda ne olduğu sıradaki dersin işi.

Risk kümesinde bir olay

Oran sadeleşse de β'yı kestirmek için veriye bir olabilirlik yazmak gerekiyor ve tam olabilirlik h0(t)'yi istiyor. David Cox'un 1972'de JRSS B dergisinde yayımlanan "Regression models and life-tables" makalesindeki fikir, verinin yalnız bir parçasını kullanmaktı: her olay anında, o an risk altında olanlar arasından olayın neden tam bu hastaya düştüğü.

Şeyma'nın tablosunda bunu görmek için en temiz an 8. ay. 2, 3 ve 5. aylarda başvuran üç hasta ile 6 ve 7. aylarda izlemi biten iki hasta artık orada değil. Kalan beş kişiden biri 8. ayda başvuran hasta, BKİ'si 42; ötekiler 9, 11 ve 12. aylarda izlemi biten dört hasta, BKİ'leri 32, 32, 42 ve 32. Bu beş kişi risk kümesi (risk set): hazard dersindeki risk altındaki nüfusun tek bir olay anında dondurulmuş hâli.

BKİ'nin hiçbir etkisi yoksa, β = 0 ise, beşinin hazardı eşittir ve olayın 42'lik hastaya düşme olasılığı 1 ÷ 5 = 0,2 olur. On birimin hazardı iki katına çıkardığını dene: 32'lik hastalara 1, 42'liklere 2 ağırlık düşer, toplam 2 + 1 + 1 + 2 + 1 = 7 ve katkı 2 ÷ 7 ≈ 0,286. Aynı bölmeyi hazardlarla yazarsan h0(8) × 2 ÷ (h0(8) × 7) olur; 8. aydaki taban hazard 0,05 de olsa 0,5 de olsa sonuç 0,286. Taban hazard olayın ne zaman geleceğini belirliyor, geldiğinde kime düşeceğini değil.

Tabloda dört olay anı var ve her biri bir çarpan getiriyor. β = 0 iken çarpanlar 1 ÷ 10, 1 ÷ 9, 1 ÷ 8 ve 1 ÷ 5, çarpımları 1 ÷ 3.600. On birimde iki kat varsayımı bu çarpımı yaklaşık 1,83 katına çıkarıyor. Olabilirlik dersinde bir parametrenin veriyi ne kadar iyi açıkladığını gösteren eğrinin tepesini aramıştın (L02-P02-M03-D02); program burada aynı işi olabilirliğin sıralamayla yetinen parçası için yapıyor ve tepeyi β ≈ 0,134'te buluyor.

Sıralamayla yetinmenin ne demek olduğunu bir deneyle gör. Tablodaki bütün sürelerin karekökünü al: 2 ay 1,4'e, 12 ay 3,5'e iner, ama kimin kimden önce başvurduğu ya da ayrıldığı değişmez. Cox katsayısı son basamağına kadar aynı kalır, 0,134. Önceki dersin üstel modeline BKİ ekleyip aynı dönüşümü uygularsan on birimlik hız oranı 3,46'dan 3,02'ye iner, çünkü o model sürelerin uzunluğunu sabit bir hızla okur.

Katsayıdan orana

0,134 bir log-hazard farkı: bir birimlik BKİ farkı hazardın logaritmasına 0,134 ekliyor. Oran için üstel alınır, e^0,134 ≈ 1,143; bir birimlik fark hazardı her ay yaklaşık 1,14 katına çıkarıyor. On birim için katsayı on ile çarpılır ve oran çarpımsal biner: 0,134 × 10 = 1,34 ve e^1,34 ≈ 3,8, aynı sayı 1,143'ün onuncu kuvveti. Odds oranını beş birime ölçeklerken gördüğün kural burada da işliyor: katsayı toplanır, oran çarpılır.

Şeyma'nın sorusunun yanıtı bu: iki hasta arasında on BKİ birimi varsa BKİ'si yüksek olan, henüz başvurmadığı her ay, ötekinin yaklaşık 3,8 katı hızla acile başvuruyor ve bu oranı bulmak için h0(t) hiç kestirilmedi. Belirsizliği de aynı ölçekte yazmak gerekiyor. β'nın standart hatası 0,116, z 1,15, p 0,25; on birimlik oran için yüzde 95 güven aralığı alt uçta 0,39'dan üst uçta 37'ye uzanıyor. Dört olay, oranın yönünü bile söylemeye yetmiyor. Zayıflık yöntemde değil veride; tezde bütün tablo kullanıldığında artan olay sayısı aralığı daraltacak.

Üç oranın ayrıldığı yer

Lojistik, Poisson ve Cox katsayılarının üsteli de "kaç kat" diye okunuyor; fark neyin katı oldukları. Lojistik regresyonda e^b, sabit bir pencerenin sonunda olayı yaşamış olmanın odds'unu karşılaştırıyordu; zaman modelde yoktu ve pencereyi tamamlamadan ayrılan hasta ya atılmak ya da olaysız sayılmak zorundaydı. Şeyma'nın tablosunda on iki ayı dolduran olaysız hasta yalnız iki; 6, 7, 9 ve 11. aylarda ayrılan dört hasta böyle bir modelde yer bulamazdı. Poisson regresyonunda e^b iki hızın oranıydı ve ofset her hastanın izlem süresini hesaba katıyordu, ama hız izlemin her ayında sabit sayılıyordu. Cox da bir hız oranı verir, fakat ortak hızın zamanla nasıl değiştiğine karışmaz.

Poisson modelini yalnız ilk başvurulara ve kişi-aylara kurarsan önceki dersin üstel modeline BKİ eklemiş olursun. Bu tabloda o model on birim için 3,46 veriyor, Cox 3,8. Aradaki fark sabit taban hazard varsayımının bedeli ya da kazancı: hazard gerçekten sabitse üstel model aynı veriden daha dar bir aralık çıkarır, değilse eğilmiş bir oran.

Hazard oranının en sık yanlış okunduğu yer olasılıkla karıştırıldığı yer. Model olaysız kalma olasılıklarını S1(t) = S0(t)^HR bağıyla birbirine bağlar. BKİ'si düşük hastanın bir yılı olaysız geçirme olasılığı 0,90 ise ötekininki 0,90^3,8 ≈ 0,670; başvuru olasılıkları 0,10 ve 0,330, oranları 0,330 ÷ 0,10 = 3,3. Taban olasılık 0,50 olsaydı ötekinin olaysız kalma olasılığı 0,072, başvuru olasılıkları 0,50 ve 0,928, oranları 0,928 ÷ 0,50 ≈ 1,86 olurdu. Hazard oranı yerinde duruyor, olasılık oranı taban hazardla birlikte kayıyor. Mutlak bir sayı isteyen okur için taban hazard, katsayılar bulunduktan sonra ayrıca kestirilir.

Klinik gerçeklik

Bir fonksiyonel tıp makalesinde tek başına bir hazard oranı gördüğünde üç şeye bak. Oran açıklayıcının kaç birimi için verilmiş; sürekli bir değişkende bir birim bazen bir yaş, bazen on kilogram, bazen bir standart sapma olur ve aynı katsayı birimi değişince bambaşka bir sayıya dönüşür. Mutlak risk nerede; taban olay sıklığı yazılmamışsa oranın hastaya ne ifade ettiği hesaplanamaz. Kaç olayla kestirilmiş; aralığın genişliğini kişi sayısından çok olay sayısı belirler.

Cevriye Hanım kâğıdı katlarken Şeyma'nın tez önerisine iki satır ekletti. Sonuç tablosunda hazard oranı on BKİ birimi için verilecek; yanına, taban hazard kestirildikten sonra, iki örnek BKİ için bir yıllık başvuru olasılığı yazılacak. Makbule Hanım'ın telefonla ulaştığı hastaların bilgisi de izlem sonunun nedenini gösteren sütuna işlenecek.

Kendini sına

1. h(t | x) = h0(t) × e^(βx) yazımında hangi çarpan zamana, hangisi hastaya ait? Çıktıda sabit terim neden yok?
2. 8. aydaki risk kümesinde on birim hazardı üç katına çıkarsaydı olayın 42'lik hastaya düşme olasılığı kaç olurdu? h0(8) bu hesaba nerede girer?
3. Tablodaki bütün süreler iki katına çıkarılsa Cox katsayısı değişir mi? Üstel modelin katsayısı?
4. β = 0,134 için beş birimlik hazard oranını hesapla.
5. Lojistik odds oranı, Poisson hız oranı ve Cox hazard oranı süre bilgisinin hangi kısmını kullanıyor, hangisini dışarıda bırakıyor?
6. Hazard oranı 3,8 iken taban olay olasılığı 0,02 ise olasılık oranı yaklaşık kaç çıkar? Neden 3,8'e bu kadar yakın?

Bir sonraki derse köprü

Bu derste on birimlik oranı her ay için aynı saydın: 2. ayda da 11. ayda da 3,8. Yüksek BKİ'li hastaların farkı kayıttan sonraki ilk aylarda büyük, sonra küçük olsaydı model yine tek bir sayı verirdi. O zaman orantılı hazard varsayımı veriden nasıl sınanır, zamanla değişen bir hazard oranı hangi çizimde ya da hangi artıkta kendini ele verir, ve varsayım tutmadığında o tek sayı neyin ortalaması olur? Orantılı Hazard Varsayımı dersinin sorusu bu.