Sağkalım Analizine Giriş

Açılış sahnesi

Eylülün ilk çarşambası, Afyonkarahisar. Acil tıp anabilim dalının seminer odasında haftalık araştırma toplantısı var ve sırada birinci yıl asistanı Şeyma'nın tez önerisi duruyor. Başlık tek satır: obezite polikliniğine kayıttan ilk acil başvurusuna kadar geçen süre. Şeyma protokolü denemek için Makbule Hanım'ın formundan on hastanın dosyasını elle açmış ve perdeye bir özet yansıtmış: "Başvuranlar ortalama 4,5 ayda geldi, on hastanın dördü".

Cevriye Hanım özeti okuyup ikinci satırı soruyor: "Öbür altı kişi ne oldu?" Şeyma onları çıkardığını söylüyor, çünkü başvuru tarihleri yok. Makbule Hanım da toplantıda; o altı hastadan ikisini neden son aylarda görmediğini biliyor ve bu bilgi hesabın bir varsayımını sınayacak.

Bu derste ne olacak

Önce süre sorusunun neden iki sütunlu bir tablo istediğini göreceksin. Sonra on hastalık tabloda ortalama süreyi ve bir yıl içinde acile başvuranların payını üç yolla hesaplayacaksın: izlemi bitenleri atarak, izlem sonunu başvuru sayarak ve kişi-zamanla. Kişi-zaman hesabından bir sağkalım eğrisi çıkaracak, eğri ile hazard arasındaki bağı kuracaksın. Son bölümde doğru hesabın dayandığı varsayımı, sansürün bilgi taşımaması koşulunu, Makbule Hanım'ın iki hastasıyla sınayacaksın.

Sıfır noktası

Sansürlü veri dersinde bir sigara bırakma polikliniğinin tablosunu düzeltmiştin: izlem bittiğinde hâlâ içmeyen üç kişiye 12 yazmak da onları atmak da ortalama sigarasız süreyi aşağı çekiyordu (L02-P03-M01-D05). Hazard dersinde ise taşınan hastaları bir yıllık izlemleriyle hesaba katmış ve olay sayısını hasta-yılına bölmüştün (L01-P04-M01-D08). O iki ders sorunu tanıttı ve bir yamayla kapattı. Bu ders yamanın neden işe yaradığını, hangi eğriyi ürettiğini ve nerede çöktüğünü gösteriyor.

Poisson regresyonunu kurarken de bir kişi-zaman hızı hesaplamıştın: 64 başvuru ÷ 68,75 kişi-yıl ≈ 0,931. O hızda her başvuru sayılıyordu ve izlem süresi hastanın başına ne gelirse gelsin sonuna kadar akıyordu. Şeyma'nın sorusu başka: yalnız ilk başvuru sayılıyor ve hastanın saati o anda duruyor. İlk başvurudan sonra hasta "henüz başvurmamış" kümesinden çıkar.

Mekanizma

İki sütun

Şeyma'nın dosyalarında her hasta için iki bilgi var: polikliniğe kayıttan bu yana kaç ay geçtiği ve bu sürenin bir acil başvurusuyla mı, yoksa izlemin bitmesiyle mi kapandığı. İlk sütun süre, ikincisi olay göstergesi; başvuru 1, izlemin bitmesi 0.

Negatif binom modelinin sonunda sorulan hasta, izlem bittiğinde henüz başvurmamış olan, bu tabloda sağdaki altı sütundan biri. Satırına izlendiği süre ve 0 yazılır. Başlangıç anı da açıkça tanımlanmalı: burada poliklinik kaydı. Başlangıcı "ilk kontrol" ya da "ilk tartı" diye değiştiren bir araştırmacı aynı hastalarla başka süreler elde eder.

Üç hesap

Şeyma'nın yolu altı sıfırlı sütunu atmaktı. Geriye dört süre kalıyor: (2 + 3 + 5 + 8) ÷ 4 = 18 ÷ 4 = 4,5 ay. Bir yıl içinde başvuranların payı 4 ÷ 4 = 1. Tablo artık herkesin bir yıl içinde acile gittiğini söylüyor, çünkü içinde yalnız gidenler kaldı.

Toplantıda bir öğretim üyesi öbür yolu önerdi: izlemin bittiği ayı başvuru ayı saymak. Süreler toplamı 2 + 3 + 5 + 8 + 6 + 7 + 9 + 11 + 12 + 12 = 75 ve 75 ÷ 10 = 7,5 ay. On hastanın hepsi on iki ay dolmadan ya da tam on ikinci ayda "başvurmuş" görünüyor; yıl içinde başvuru payı yine 10 ÷ 10 = 1. İki karşıt yol aynı saçma sonuca varıyor, ortalamada ise ikisi de aşağıda kalıyor. Sansürlü veri dersindeki yön burada da geçerli.

Üçüncü yol pay ile paydayı ayırmak. Pay olay sayısı: 4. Payda herkesin risk altında geçirdiği sürenin toplamı: başvuranlar başvurdukları aya, başvurmayanlar izlemin bittiği aya kadar sayılır, yine 75 kişi-ay. Aylık hız 4 ÷ 75 ≈ 0,0533, yıllık 0,0533 × 12 = 0,64. Sıfırlı sütunların katkısı paydada: izlemi altı ay süren hasta altı ayını, on iki ay süren on iki ayını getiriyor. Poisson modelindeki ofsetin yaptığı da buydu.

Yamanın neden işe yaradığını bu hesap gösteriyor. Hız her ay aynıysa, her hastanın her ayı aynı küçük olasılıkla bir başvuru üretir ve sıfırla biten bir ay da başvuruyla biten bir ay kadar bilgi taşır. Kişi-zamanı toplamak bu varsayım altında hazardın en çok olabilirlik kestirimidir. Ortalama süre de aynı formülün tersidir: 75 ÷ 4 = 18,75 ay. İkinci yolun 7,5'i aynı 75'i kişi sayısına bölüyordu; doğru hesap olay sayısına bölüyor.

Hazarddan eğriye

Hazard dersinde hazardı "o ana kadar olayı yaşamamışlar arasında olayın gerçekleşme hızı" diye tanımlamıştın. Bir hız, kalanları her ay aynı oranda eritir. Aylık hız 0,0533 ise bir ay sonra olaysız kalma payı e^(−0,0533) ≈ 0,948. On iki ay üst üste bu çarpanla eriyince 0,948'in on ikinci kuvveti ≈ 0,527 kalıyor; tek adımda e^(−0,64) ≈ 0,527. Yıl içinde başvuranların payı 1 − 0,527 ≈ 0,47. Üç hesap bu soruda 1, 1 ve 0,47 veriyor.

Hazard dersinde gördüğün bir başka kaba yol, izlemi bitenleri "başvurmadı" saymaktı. Burada o yol 4 ÷ 10 = 0,40 verir ve bu kez hata aşağı doğrudur: 6. ve 9. ayda izlemi biten hastaların yılın geri kalanında başvurabileceğini yok sayar. Kaba yolların hepsi aynı yöne sapmıyor; hangi soruyu sorduğuna ve sansürlü satıra ne yazdığına göre yön değişiyor. Şeyma'nın tezinde tablonun tamamı kullanılacak ve 92 hastanın 59'u izlemi sıfır başvuruyla bitenlerden olacak. Bu kadar büyük bir sansürlü pay varken kaba yollardan biriyle hesaplanan her özet, tablonun çoğunluğunu ya çöpe atar ya da başvurmuş gibi gösterir.

S(t) ile hazard aynı bilginin iki yüzü. Hazard kalanların anlık erime hızı, S(t) o erimeden geriye kalan pay; birinden öbürü hesaplanabilir. Hazard sabitken S(t) üstel fonksiyon dersinde gördüğün sabit çarpanlı eğridir (L02-P01-M02-D03). Hazard zamanla değişince eğri de her dilimde farklı hızla iner; üstel model o değişimi görmez.

Bu sayıların sınırını da yaz. Ortanca 0,693 ÷ 0,0533 ≈ 13,0 ay ve ortalama 18,75 ay, en uzun izlemin, 12 ayın, ötesinde duruyor. Veri bu süreleri görmedi; onları söyleyen sabit hız varsayımı. Dört olayla λ'nın yüzde 95'lik sınırları yılda 0,17 ile 1,64, yıl içinde başvuru payı için 0,16 ile 0,81. Şeyma'nın on hastası yöntemi göstermeye yetiyor, bir tahmin yapmaya yetmiyor.

Sabit hız varsayımını bırakmanın yolu, eğriyi her olay anında risk altında kalanlarla yeniden kurmak. Kaplan–Meier hesabı ilk basamağını 2. ayda atacak: on kişi risk altında, biri başvurdu, 1 − 1 ÷ 10 = 0,90. Sonraki basamaklar izlemi biten hastaları paydadan sessizce çıkaracak. Bu da sansürlü hastayı atmakla aynı şey değil, çünkü hasta çıkana kadar her basamağın paydasında durdu.

Sansür bilgi taşımamalı

Kişi-zaman hesabı, izlemi biten hastanın o andan sonra öteki hastalar kadar risk taşıdığını varsayar. Şeyma'nın on hastasından dördünün izlemi veri çekildiği gün bitmişti: 9, 11, 12 ve 12 ay. Bu bitişi yalnız kayıt tarihi belirliyor; hastanın sağlığıyla ilgisi yok.

Makbule Hanım 6. ve 7. ayda biten iki izlemi biliyordu. Biri dizleri ağırlaştığı için kızının yanına, başka bir ile taşınmıştı; öteki kontrollere gelmeyi, "nefesim yetmiyor" diyerek bırakmıştı. İkisinin de izlemi riskleri yükseldiği için bitmiş olabilir. Bu hastalar gerçekte 8. ve 9. aylarda başka bir hastanenin acilinde görülmüş olsaydı tablo altı olay ve 79 kişi-ay taşırdı: 6 ÷ 79 ≈ 0,0759, yıllık 0,91, yıl içinde başvuru payı 1 − e^(−0,91) ≈ 0,60. Kayıttaki hesap 0,47 diyordu.

Hatanın yönü bu tür ihlallerde tutarlı: yüksek riskli hastalar erken ayrılırsa kalanlar daha sağlıklı görünür, S(t) olduğundan yüksek, başvuru payı olduğundan düşük çıkar. Hangi hastanın neden ayrıldığı veride yazmaz. Anastasios Tsiatis 1975'te yayımladığı makalesinde (PNAS), olay zamanı ile sansür zamanı arasındaki bağımlılığın gözlenen veriden ayırt edilemeyeceğini gösterdi. Varsayım sınanmaz, savunulur: ayrılma nedenlerini kaydetmek ve ayrılanları kalanlarla başlangıç özellikleri bakımından karşılaştırmak bu savunmanın malzemesidir.

Klinik gerçeklik

Fonksiyonel tıp çalışmalarında sonuç çoğu zaman bir süredir: yeni bir atağa, ilacı bırakmaya, belirtilerin dönmesine kadar geçen zaman. Bu tür bir makalede ilk aranacak şey başlangıç anının tanımı, ikincisi izlem sonunda olaysız kalanların nasıl işlendiği. "Ortalama süre" yalnız olay yaşayanlardan hesaplanmışsa sayı olduğundan kısadır. Kaybedilen katılımcıların oranına ve nedenine bak; en çok, sonucun kötüleşmesiyle ayrılabilecek kişilerin ne kadar olduğu önemli.

Şeyma tez önerisinin tablosunu yeniden yazdı: her hastaya süre ve olay sütunu, izlemin neden bittiğini yazan üçüncü bir sütun. Makbule Hanım kontrole gelmeyen hastaları üç ay içinde telefonla arayıp başka bir hastanenin aciline gidip gitmediklerini sormayı kabul etti. Cevriye Hanım özet satırına "4,5 ay" yerine yıl içindeki başvuru payını yazdırdı, yanında hangi varsayımla hesaplandığı.

Kendini sına

1. Süresi 9, göstergesi 0 olan bir satırı bir cümleyle oku. Göstergesi 1 olsaydı ne değişirdi?
2. Beş hasta 1, 4 ve 6. aylarda başvurmuş; ikisi 10 ve 12 ay olaysız izlenmiş. Hızı, ortalama süreyi ve yıl içinde başvuru payını üstel modelle hesapla.
3. Aynı beş hastada sansürlüleri atan ve izlem sonunu başvuru sayan ortalamaları bul. Hangisi daha çok yanıltıyor?
4. S(t) ile hazard arasındaki ilişkiyi bir cümleyle anlat. Hazard sabit değilse üstel model neyi kaçırır?
5. Bir çalışmada izlemi bırakanlar en ağır hastalarsa S(t) hangi yöne yanlı olur? Neden?
6. Kaplan–Meier hesabının ilk basamağı neden 1 − 1 ÷ 10 idi, ikinci basamağın paydası kaç kişi olmalı?

Bir sonraki derse köprü

Bu derste λ'yı on hastanın hepsi için tek bir sayı aldın ve üstelliği varsaydın. Şeyma'nın asıl sorusu ise BKİ'nin bu süreye etkisi: BKİ'si on birim yüksek olan bir hastanın hazardı ötekininkinin kaç katı? Hazardın zamanla nasıl değiştiğini, yani taban hazardı hiç kestirmeden bu oranı bulmak mümkün mü? Cox Regresyonu bu sorudan başlayacak.