İlaç konsantrasyonunun zamanla değişimi

Açılış sahnesi

Bir farmakoloji uygulamasında öğrenciler bilgisayar başında, "İlaç X" adlı kurgu bir maddenin simülasyonunu çalıştırıyor. Ekrandaki model basit: madde tek bir havuza giriyor ve her 6 saatte havuzdaki miktarın yarısı uzaklaşıyor. Bir öğrenci havuza 100 birim koyuyor, sonra her 6 saatte bir 100 birim daha ekliyor ve grafiğin tırmandığını görünce endişeleniyor: "Her seferinde 100 ekliyorum; bu çizgi sonsuza kadar yükselmez mi?" Yirmi dört saat sonra çizginin yükselişi belirgin biçimde yavaşlamış, iki gün sonra ise tepe noktaları neredeyse aynı yükseklikte dizilmiş.

Öğrencinin korkusu doğrusal bir sezgiden geliyordu: her adımda aynı miktar eklenirse toplam da düzgünce büyür. Oysa bu modelde çıkış sabit bir miktar değil, havuzdakinin yarısı; havuz dolduğunda çıkış da büyüyor ve bir noktada girişi yakalıyor. Bu ders, diferansiyel denklem fikri dersindeki iki temel davranışın tek bir mekanizmada nasıl birleştiğini sayılarla yürütüyor. Aynı zamanda akademinin ilk mekanizma dersi ve mekanizma dersleri burada özel bir kurala uyuyor.

Bu derste ne olacak

Önce mekanizma derslerinin kuralını ve sistemin üç parçasını kuracağız. Sonra tek bir girişten sonraki azalmayı yarılanma adımlarıyla yürütecek, ardından tekrarlı girişte tepe ve dip değerlerin bir düzeye nasıl yaklaştığını adım adım hesaplayacağız. Kararlı duruma ne kadar sürede varıldığını basit bir kesirle gösterecek ve bu sürenin neden giriş miktarından bağımsız olduğunu iki farklı miktarla sınayacağız. Son iki bölüm mekanizma derslerinin zorunlu bölümleri: modelin kırıldığı yerler ve bu dersin neyi göstermediği.

Sıfır noktası

Mekanizma dersinin kuralı mekanizmacı akıl yürütmeyi işleyen L01-P03-M01-D09'da kurulmuştu: bir mekanizmayı bilmek, klinik sonucu bilmek değildir. Bir akademi mekanizma anlatıyorsa bu kuralı kendine de uygulamak zorunda. Bu yüzden her mekanizma dersi iki şeyi birlikte yapıyor: zinciri anlatıyor ve zincirin neyi göstermediğini yazıyor. İkinci kısım atlanırsa ders, akademinin kendi ölçütünden kalır.

Sistem üç parçadan oluşuyor ve üçü de birikim ve alan dersindeki havuz diliyle aynı. Havuz vücuttaki madde miktarıdır ve bir miktardır. Giren akış emilimdir, çıkan akış uzaklaştırmadır; ikisinin birimi de miktar bölü zaman. Ölçülen şey ise çoğu zaman havuzun kendisi değil, derişimdir: miktarın dağıldığı hacme bölünmüşü. Bu yüzden hacim de bir değişkendir ve aynı miktar farklı hacimlerde farklı derişim verir.

Mekanizma

Tek girişten sonra: üstel azalma

Uzaklaştırma hızı mevcut miktarla orantılıysa, yani ne kadar çok varsa o kadar hızlı uzaklaşıyorsa, diferansiyel denklem fikri dersindeki birinci temel davranış, kendi büyüklüğüyle orantılı değişim devreye girer. Sonuç üstel azalmadır ve ayırt edici işareti üstel fonksiyon dersinde kurulmuştu: sabit bir yarılanma süresi.

İlaç X'in yarılanma süresi 6 saat. Havuza bir kez 100 birim konursa 6 saat sonra 100 × 0,5 = 50 kalır, 12 saat sonra 50 × 0,5 = 25, 18 saat sonra 12,5, 24 saat sonra 6,25. Her 6 saatte kalan yarıya iniyor ve uzaklaşan miktar da her seferinde küçülüyor: ilk 6 saatte 50 birim, sonraki 6 saatte 25, sonrakinde 12,5. Çok varken çok, az varken az uzaklaşıyor ve iki etki birbirini dengeleyerek yarıya inme süresini sabit tutuyor.

Aynı modeli 400 birimle başlat: 6 saat sonra 200, 12 saat sonra 100. Başlangıç dört kat büyük, ama yarıya inme yine 6 saat sürüyor. Matematiksel olarak havuz hiçbir zaman sıfıra ulaşmaz; pratikte ölçüm sınırının altına iner. Tarama ve tanı derslerindeki ayrım burada da geçerli: ölçüm sınırının altında olmak "yok" demek değil, "ölçülemiyor" demektir.

Tekrarlı girişten sonra: birikim

Giriş tek seferlik değil de düzenli aralıklarla tekrarlanıyorsa, ikinci temel davranış, hedefe yaklaşma devreye girer. Açılıştaki simülasyonu adım adım yürüt: her 6 saatte bir 100 birim ekleniyor ve aradaki 6 saatte havuzdakinin yarısı uzaklaşıyor. İlk girişten hemen sonra havuzda 100 birim var; 6 saat sonra 50'ye inmiş ve ikinci giriş onu 50 + 100 = 150'ye çıkarıyor. Sonraki 6 saatte 75'e iniyor, üçüncü giriş 175'e çıkarıyor; ardından 87,5 ve 187,5, sonra 93,75 ve 193,75.

Girişten hemen sonraki tepe değerler 100, 150, 175, 187,5 ve 193,75 diye ilerliyor ve 200'e yaklaşıyor. Bir sonraki girişten hemen önceki dip değerler 50, 75, 87,5 ve 93,75 diye ilerliyor ve 100'e yaklaşıyor. Her adımda eklenen artış yarıya iniyor: 50, 25, 12,5, 6,25. Tepe 200'e ulaştığında, 6 saatte uzaklaşan miktar 200 × 0,5 = 100 olur ve tam olarak her girişte eklenen 100'e eşitlenir. Çizgi sonsuza tırmanmıyor, çünkü havuz büyüdükçe çıkan akış da büyüyor.

Kararlı durum tanımı birikim ve alan dersinden aynen geliyor; burada yalnız her aralıkta tekrarlanan bir dengeye dönüşüyor. Havuz her 6 saatte 100 ile 200 arasında gidip geliyor, ama bir aralığın sonunda başladığı yere dönüyor.

Bu sürenin neden yalnız yarılanma süresine bağlı olduğunu dip değerlerin kesirleri gösteriyor. İlk girişten n yarılanma süresi sonra, bir sonraki girişten hemen önceki dip değer kararlı durum dibinin 1 − 0,5ⁿ kadarındadır. 6. saatte 1 − 0,5 = 0,5, yani 100'ün yarısı olan 50. 12. saatte 1 − 0,25 = 0,75, yani 75. 24. saatte, dört yarılanma sonunda, 1 − 0,0625 = 0,9375, yani 93,75; 30. saatte 0,96875, yani yaklaşık 96,9. Dört ile beş yarılanma süresi sonunda sistem dengenin yüzde 94 ile 97'sine varmış oluyor; İlaç X için bu 24 ile 30 saat arası.

Şimdi aynı sistemi her girişte 200 birimle çalıştır. Dip değerler 100, 150, 175, 187,5 diye ilerliyor ve 200'e yaklaşıyor. Kesirler aynı: 100 ÷ 200 = 0,5, 150 ÷ 200 = 0,75, 187,5 ÷ 200 = 0,9375. Miktar iki katına çıkınca kararlı durumun düzeyi iki katına çıktı, ama o düzeye aynı dört-beş yarılanma süresinde varıldı. Kesri belirleyen tek şey 0,5ⁿ ve bu sayının içinde yalnız kaç yarılanma süresi geçtiği var.

Aralık içindeki dalgalanma

Tekrarlı girişte düzey sabit kalmıyor: her girişten sonra yükseliyor, bir sonraki girişe kadar düşüyor. Bu aralıkta üç nicelik ortaya çıkıyor. Tepe düzeyi aralıktaki en yüksek noktadır, dip düzeyi bir sonraki girişten hemen önceki en düşük noktadır, ortalama düzey ise eğri altındaki alanın süreye bölünmüşüdür. İntegral sezgisi dersindeki soru burada yeniden karşına çıkıyor: bir etki için hangisi önemli, tepe mi, toplam mı, eşik üstü süre mi? Cevap mekanizmaya bağlıdır, matematiğe değil.

Dalgalanmanın genliği, aralığın yarılanma süresine göre uzunluğuna bağlı. Aynı toplam girişi farklı aralıklara böl: her 6 saatte 100 birim yerine her 12 saatte 200 birim. 12 saatte iki yarılanma geçtiği için havuzun dörtte biri kalıyor ve kararlı durumda tepe 200 ÷ (1 − 0,25) ≈ 266,7, dip 266,7 × 0,25 ≈ 66,7 oluyor. 6 saatlik düzende tepe 200 ve dip 100'dü. Ortalama iki düzende de aynı, çünkü birim zamanda giren toplam aynı; ama birinde havuz 100 ile 200 arasında, ötekinde 67 ile 267 arasında salınıyor.

Modelin sınırı

Bu model dört yerde kırılıyor ve dördü de yukarıdaki hesapların bir varsayımını bozuyor. Birincisi, uzaklaştırma doygunluğa girebilir. Uzaklaştırma yolunun bir kapasitesi varsa ve miktar o kapasiteyi aşarsa, hız artık miktarla orantılı değildir; parçalı fonksiyon dersindeki doygunluk bölgesi budur. O bölgede yarılanma süresi sabit kalmaz, "6 saatte yarısı" kuralı çöker ve 1 − 0,5ⁿ hesabı geçersiz olur.

İkincisi, tek havuz bir basitleştirmedir. Madde vücutta tek bir yerde toplanmaz, farklı bölmelere farklı hızlarda dağılır ve erken dönemdeki düşüş uzaklaştırmadan çok dağılımdan kaynaklanabilir. Üçüncüsü, uzaklaştırma kapasitesi kişiler arasında değişir. Aynı giriş, farklı kapasiteye sahip kişilerde farklı kararlı düzeylere oturur ve ortalama bir eğri kimseyi tam olarak tarif etmez; doz–yanıt grafiklerini işleyen L02-P01-M02-D09 bunu bireyler arası değişkenlik diye adlandırmıştı. Dördüncüsü, model kendi aralığında geçerlidir. Ölçümlerin yapıldığı koşulların dışında ne olacağı bilinmez; doğrusal fonksiyon dersindeki dışdeğerleme uyarısı burada da geçerli.

Bu ders neyi göstermiyor

Bu bölüm mekanizma dersinin ikinci zorunlu parçası ve akademinin kendi ölçütü. Her şeyden önce ders hiçbir uygulama bilgisi vermiyor: ne madde, ne miktar, ne sıklık. İlaç X'in 6 saati ve 100 birimi hesabı göstermek için seçilmiş sayılardır ve hiçbir gerçek maddeye aktarılamaz. Kullandığın bir ilacın miktarını ya da aralığını bu tür bir hesaba dayanarak kendi başına değiştirmek, ilaçları kendi kendine değiştirmemeyi işleyen L00-P01-M03-D03'ün anlattığı riskin ta kendisi olurdu; o karar ilacı yazan hekimle birlikte verilir.

İkincisi, derişim etki değildir. Bu modelin tamamı maddenin nerede ve ne kadar olduğunu tarif eder, ne yaptığını değil. Derişim ile yanıt arasındaki ilişki ayrı bir sorudur ve doz–yanıt grafikleri dersinde tek bir eğrinin karar vermeye yetmediği görülmüştü. Üçüncüsü, modelin uyması sonucun doğruluğunu vermez; diferansiyel denklem fikri dersinin kuralıyla, uydurulmuş bir model ile sınanmış bir model aynı şey değildir. Dördüncüsü, bu ders bir kararı desteklemez. Bir kararı destekleyen şey çalışma tasarımlarıyla üretilmiş kanıttır, mekanizmanın tutarlılığı değil.

Klinik gerçeklik

Bir kinetik model sunulduğunda önce uzaklaştırmanın miktarla orantılı olup olmadığını sor; doygunluk varsa yarılanma süresi sabit değildir ve bütün "dört-beş yarılanma" hesapları geçersizdir. Sonra kaç havuz varsayıldığına bak, çünkü tek havuz bir basitleştirmedir. Ardından parametrelerin kimde ölçüldüğünü sor: uzaklaştırma kapasitesi kişiden kişiye değişir ve bir ortalama eğri tek bir kişinin eğrisi değildir.

Son soru bu dersin ve bütün mekanizma derslerinin ölçütü: bu model derişimi mi tarif ediyor, etkiyi mi? Açılıştaki öğrencinin simülasyonu bir çizginin neden tavana yaklaştığını doğru gösterdi, ama o çizginin bir insanda ne yaptığı hakkında hiçbir şey söylemedi. Bir kinetik grafiği okurken bu ayrımı korumak, grafiği bir uygulama talimatı gibi okumaktan seni korur.

Kendini sına

1. Mekanizma derslerinin özel kuralı ne? Gerekçesi hangi derste kuruldu?
2. Sistemi üç parça olarak yaz. Ölçülen şey hangisi ve neden hacim de bir değişken?
3. Yarılanma süresi 6 saat olan kurgu bir modelde 80 birimle başla. 6, 12 ve 18 saat sonra ne kalır? Yarılanma süresi neden sabit kalıyor?
4. Her 6 saatte bir 60 birim eklenirse tepe değerler hangi sayıya yaklaşır? İlk dört tepeyi hesapla.
5. 1 − 0,5ⁿ kesri kararlı duruma ulaşma süresi hakkında ne söylüyor? Bu süre neye bağlı, neye bağlı değil?
6. Aynı toplam giriş 6 saatlik ve 12 saatlik aralıklara bölündüğünde ortalama, tepe ve dip nasıl değişiyor?
7. Modelin kırıldığı dört yeri yaz. Doygunluk hangi hesabı geçersiz kılıyor?
8. "Bu ders neyi göstermiyor" bölümünün dört maddesini yaz.

Bir sonraki derse köprü

Bu derste çıkış yalnız havuzdaki miktara bakıyordu: kimse düzeyi ölçüp girişi ona göre ayarlamıyordu ve sistem tek yönlü işliyordu. Sıradaki ders havuzun kendi düzeyine tepki veren bir sistemi ele alıyor: düzey yükseldiğinde onu aşağı çeken bir yanıtın devreye girdiği bir denetim döngüsünü. Orada üçüncü temel davranış, geri bildirimli değişim sahneye çıkıyor ve yanıt geciktiğinde döngünün hedefe oturmak yerine neden salındığını adım adım göreceksin.