Doz–yanıt ilişkisi

Açılış sahnesi

Bir ilçe toplum sağlığı merkezinde ocak ayı. Halk sağlığı hekimi, sonbaharda çevre köylerde yaptığı ev ziyaretlerinin sonuçlarını dört satırlık bir tabloya döküyor. Soru basit: kışın evde odun ya da kömür sobasının başında günde kaç saat geçiyor ve üç aydan uzun süren bir öksürük var mı? Görüşülen 1.600 yetişkin kadın, sobanın başında geçen süreye göre dört eşit gruba ayrılmış, her grupta 400 kişi.

Hekim tablonun iki okunuşunu yan yana koyuyor. İlki kaba bir karşılaştırma: en uzun süre maruz kalanlarda öksürük 56 ÷ 400 = %14, en kısa süre kalanlarda 12 ÷ 400 = %3, yani 0,14 ÷ 0,03 ≈ 4,7 kat daha sık. İkinci okunuş satır satır gidiyor ve oran her basamakta biraz daha yükseliyor: %3, %6, %10, %14. Aynı veri, iki farklı ikna gücü. Tek bir fark bir tesadüf olabilir; dört basamağın hiç bozulmadan aynı yöne tırmanması ise başka türden bir iddia. Bu ders o düzenin ne anlattığı ve neyi anlatmadığı hakkında.

Bu derste ne olacak

Önce doz–yanıt ilişkisinin ne olduğunu ve neden güçlü bir sinyal sayıldığını göreceğiz. Sonra doğrusal olmayan biçimlerine bakacağız, çünkü tıptaki birçok ilişki düz bir çizgi değil ve eğrinin şeklinin kendisi bilgi taşıyor. Ardından ölçütün iki sınırını konuşacağız: doz–yanıt bulunmaması nedenselliği çürütmez, bulunması da kanıtlamaz. Son olarak ailenin en güçlü üyesine, maruziyet kalktığında sonucun da geri çekilmesine geleceğiz. Ders bittiğinde, bir tablonun ya da grafiğin şeklinden ne çıkarabileceğini bilebiliyor olacaksın.

Sıfır noktası

Tanımdaki güç iddiasının üç gerekçesi var ve üçü de açılıştaki tabloda görülebiliyor. İlki rastlantıyı zorlaştırması: tek bir farkın tesadüf olması mümkündür, ama dört grubun kendiliğinden, sıralı ve tutarlı bir merdiven dizmesi çok daha düşük bir olasılıktır. İkincisi karıştırıcıya ek yük bindirmesi. Bir karıştırıcının bu ilişkiyi üretebilmesi için kendisinin de maruziyetle aynı basamakları izlemesi gerekir; mümkündür ama daha az olasıdır.

Üçüncüsü, örüntünün mekanizmayla uyumlu olması. Biyolojik etkilerin çoğu miktara bağlıdır ve daha uzun süre duman solumanın hava yollarına daha çok yük bindirmesi, basamaklı bir tablonun beklenen biçimidir. Bu üç gerekçe bir araya geldiğinde, doz–yanıt nedensellik ölçütleri arasında en ikna edici olanlardan biri hâline gelir. Bu gücün tarihteki en bilinen örneği aşağıdaki kart.

Kartın notunda iki ayrı gradyan var ve ikisi de önemli. Biri kullanım miktarı ve süresiyle artan risk, öteki bırakmanın ardından zamanla azalan risk. İkincisinin neden ayrıca değerli olduğunu dersin sonunda, tersine çevirme kanıtına geldiğimizde göreceksin.

Mekanizma

Şekiller: hepsi düz çizgi değil

Doz–yanıt denince akla düz bir çizgi gelir, ama tıpta örüntülerin çoğu düz değil ve şeklin kendisi bilgi taşır. En yalın biçimi doğrusal ilişki: maruziyet arttıkça etki orantılı olarak artar. Açılıştaki tablo buna yakın ama tam değil; basamaklar arasındaki artış 3, 4 ve 4 puan, yani çizgi hafifçe dikleşiyor.

Eşikli ilişkide belirli bir düzeye kadar hiçbir etki görülmez ve etki ancak o düzeyden sonra başlar; toksikolojide yaygın bir biçimdir. Doyumlu ya da platolu ilişkide ise tersi olur: etki belirli bir düzeye kadar artar, sonra sabitlenir ve ek maruziyet ek etki üretmez. Dördüncü biçim en çok yanlış okunanı: J ya da U biçimli ilişkide hem çok az hem çok fazla zararlıdır ve en düşük risk ortadadır. Birçok besin ögesi, uyku süresi ve bazı fizyolojik değişkenler bu örüntüyü gösterir.

Bu vaka, bir önceki derste gördüğün sessiz dönem sorununun bir eğri üzerindeki izi. Hastalığın erken ve fark edilmemiş dönemi kişiyi eğrinin düşük ucuna itiyorsa, o uçtaki risk artışı maruziyetin değil hastalığın eseridir. Gecikme analizinin neden önemli olduğunun en somut karşılığı da burada: ilk yıllar çıkarıldığında sol kol düzleşiyorsa, onu yükselten şey değişkenin kendisi değildi.

Sınır 1 — Yokluğu çürütmez

Bir doz–yanıt ilişkisi bulunmaması, nedensellik olmadığını göstermez. Eşikli bir ilişkide ölçülen aralık eşiğin tamamen altında ya da tamamen üstünde kalabilir; doyumlu bir ilişkide herkes zaten platoda olabilir. Ölçüm aralığı gradyanı görecek kadar geniş olmayabilir de. Açılıştaki köyleri düşün: bütün evler günde dokuz saatten fazla soba yaksaydı, tablonun tek satırı olurdu ve hiçbir merdiven görünmezdi, ama bu dumanın zararsız olduğu anlamına gelmezdi.

Sınır 2 — Varlığı kanıtlamaz

Ters yönde de dikkat gerekiyor. Bir karıştırıcının kendisi maruziyetle basamaklı bir ilişki içindeyse, doz–yanıt örüntüsü nedensellik olmadan da ortaya çıkar. Bir davranış başka bir davranışla birlikte ve onunla orantılı olarak artıyorsa, ikisinden hangisinin etkili olduğu gradyandan anlaşılmaz.

Açılıştaki tabloda bu olasılık gerçek. Sobanın başında günde dokuz saatten fazla geçiren kadınlar büyük olasılıkla evden daha az çıkan, daha yaşlı ya da yalıtımı daha zayıf, daha soğuk evlerde yaşayan kişiler. Yaş ya da ev koşulları da sobanın başındaki saatlerle aynı basamakları izliyorsa, merdivenin bir kısmını onlar kurmuş olabilir. Tablo bunu kendi başına ayıramaz; ayırmak için bu değişkenleri ölçüp hesaba katmak ya da, daha iyisi, maruziyeti değiştirip sonuca bakmak gerekir.

Tersine çevirme kanıtı

Doz–yanıt ailesinin en güçlü üyesi ayrı bir adı hak ediyor. Maruziyet arttıkça sonucun artmasını görmek bir şeydir; maruziyet azaldığında sonucun da gerilediğini görmek başka bir şey.

Sigara bırakıldıktan sonra riskin düşmesi, kan basıncı düştüğünde olay riskinin azalması, maruziyet ortadan kalktığında belirtilerin gerilemesi: bunların hepsi tersine çevirme kanıtıdır ve nedensel iddiayı belirgin biçimde güçlendirir. Açılıştaki ilçede bazı köylere birkaç yıl içinde doğalgaz geldiğini düşün. Sobadan vazgeçen evlerde öksürük azalır, sobaya devam eden benzer evlerde azalmazsa, yaşın ya da ev koşullarının bu farkı açıklaması çok daha zorlaşır, çünkü o evlerde yaş ve bina değişmedi, yalnız soba gitti.

Bu son kart dersin en öğretici örneği. Önce gözlemsel bir gradyan görüldü, sonra kan basıncı randomize bir müdahaleyle düşürüldü ve risk de düştü; üstelik düşüş büyüdükçe risk azalması da büyüdü. Gözlemsel merdiven, deneysel olarak tersine çevrildi ve nedensel iddia böyle kapandı. Zincirin tamamı çoğu zaman böyle kurulur.

Kendini sına

1. Doz–yanıt ilişkisi neden güçlü bir sinyal? Üç sebebi say.
2. Açılıştaki tabloda en uzun ve en kısa maruziyet gruplarının oranlarını hesapla ve karşılaştır. Satır satır okumak neden kaba karşılaştırmadan daha ikna edici?
3. Dört şekli say. U biçimli ilişkide sol kol neden şüpheli?
4. Doz–yanıt bulunmaması nedenselliği çürütür mü? Üç sebeple açıkla.
5. Doz–yanıt bulunması nedenselliği kanıtlar mı? Soba tablosunda hangi karıştırıcılar merdiveni kısmen kurmuş olabilir?
6. Tersine çevirme kanıtı neden basit gradyandan güçlü?
7. Kan basıncı örneğinde nedensel zincir hangi adımlarla kapandı?

Bir sonraki derse köprü

U'nun sol kolunu açıklarken bir kavramı kullandık ama henüz ayrı bir ders olarak işlemedik: ters nedensellik. Sıradaki ders onu bütün ayrıntısıyla ele alıyor. Hastalığın maruziyeti değiştirmesi yalnız biçimlerinden biri; tanı arayışının kendisinin maruziyet üretmesini ve ölçülen şeyin aslında sonucun bir parçası olmasını da tanıyacaksın. Okun yönünü sabitlemenin yollarını da güçlüden zayıfa sıralayacaksın. Zamansal öncelik dersinde tanıştığın gecikme analizi o sıralamanın ortalarında bir yerde duruyor.