Etki tahminlerinin birleştirilmesi

Açılış sahnesi

Salı akşamüstü bir eğitim hastanesinin araştırma ofisinde biyoistatistikçi Nazlı Hanım'ın ekranında altı satırlık bir hesap tablosu açık. Tablo, yanlılık riski dersinde renkli hücreleriyle tanıdığın baş dönmesi sentezinin tablosu: baş hareketleriyle yapılan yeniden konumlandırma manevrasını sınayan altı çalışma, her birinde iki kolun iyileşme sayıları. Yanındaki sandalyede oturan intörn Burak, tabloya kendi eliyle bir sütun eklemiş: altı çalışmanın risk oranlarının düz ortalaması. Kâğıdında (1,45 + 1,32 + 2,67 + 2,50 + 1,88 + 2,80) ÷ 6 ≈ 2,10 yazıyor, yani manevra iyileşme olasılığını ikiye katlıyor.

Nazlı Hanım aynı altı satırı birleştirme yazılımına veriyor ve ekranda 1,60 beliriyor. Ayarlardan tek bir seçeneği değiştiriyor; sayı 1,75'e çıkıyor ve güven aralığı genişliyor. Aynı altı çalışmadan üç ayrı sayı çıktı: 2,10, 1,60 ve 1,75. Burak'ın sorusu yerinde: veri değişmediyse sayıyı değiştiren ne? Bu ders o sorunun cevabı, yani bir sentezin tek sayısını üreten kararlar.

Bu derste ne olacak

Önce birleştirmeden önce verilen ilk karara, hangi etki ölçüsünün birleştirileceğine bakacağız. Sonra ağırlıkların nereden geldiğini ve Burak'ın düz ortalamasının neden 2,10'da kaldığını göreceğiz. Ardından dersin merkezine, Nazlı Hanım'ın değiştirdiği ayara, yani sabit etki ile rastgele etkiler modelleri arasındaki seçime geçeceğiz. Son bölümde bir sentezin en dürüst kararının bazen hiç birleştirmemek olduğunu konuşacağız.

Sıfır noktası

Meta-analiz dersinde göz kuruluğu tablosunu elle birleştirmiş ve ağırlığın standart hatanın karesinin tersi olduğunu, düz ortalamanın bu yüzden yanlış yere düştüğünü görmüştün (L01-P01-M02-D04). O hesap, bütün çalışmaların aynı şeyi ölçtüğünü sessizce varsayıyordu. Bu ders o varsayımı açıkça ortaya koyuyor ve bırakıldığında ne olduğunu gösteriyor.

Mekanizma

Karar 1 — Hangi ölçü birleştirilecek

Nazlı Hanım'ın tablosunda iki kolun iyileşme oranları var ve bunlardan hem göreli hem mutlak bir ölçü türetilebilir. Göreli ölçüler (risk oranı, odds oranı) çalışmalar arasında daha kararlı olma eğilimindedir; manevrasız iyileşmenin %30 olduğu bir klinikle %45 olduğu bir klinikte benzer kalırlar. Mutlak ölçüler (risk farkı) klinik karar için doğrudan anlamlıdır, ama temel riske çok bağlı oldukları için farklı nüfusları birleştirmek yanıltıcı olabilir.

Yaygın çözüm iki adımlıdır: göreli ölçüyle birleştir, sonra belirli bir temel riske uygulayarak mutlak etkiyi göster. Denge biriminin kendi kaydında manevra yapılmayan hastaların %40'ı bir hafta içinde kendiliğinden iyileşiyorsa, yalnız düşük riskli çalışmalardan gelen 1,38'lik risk oranıyla beklenen iyileşme 0,40 × 1,38 ≈ 0,55 olur. Yani yüz hastadan yaklaşık on beşi daha iyileşir. Aynı hesap altı çalışmanın 1,60'ıyla yapılsaydı 0,40 × 1,60 = 0,64 çıkardı ve fark yüz hastada yirmi dörde yükselirdi; hangi birleştirilmiş sayının kullanıldığı hastaya söylenecek cümleyi doğrudan değiştiriyor.

Bu ölçü, sentezin sonlanımı baş dönmesi ölçeği olsaydı gündeme gelirdi. Bir çalışma on maddelik bir anket, öteki yüz puanlık bir görsel çizgi kullanmışsa, iki farkı ancak kendi yayılımlarına bölerek aynı birime getirebilirsin. Karşılığında elinde "yarım standart sapma" gibi birimsiz bir sayı kalır ve hasta için ne ifade ettiğini ayrıca çevirmen gerekir.

Karar 2 — Ağırlıklandırma

Ağırlık, çalışmanın kesinliğine göre verilir ve kesinlik büyük ölçüde katılımcı ve olay sayısına bağlıdır. Risk oranları çarpımsal oldukları için birleştirme onların logaritması üzerinden yapılır ve bir risk oranının logaritmasının varyansı dört sayıdan hesaplanır. A çalışması için bu 1 ÷ 58 − 1 ÷ 90 + 1 ÷ 40 − 1 ÷ 90 ≈ 0,020, ağırlık da 1 ÷ 0,020 = 50 eder. Her kolda yirmi kişi olan C çalışması için varyans 1 ÷ 16 − 1 ÷ 20 + 1 ÷ 6 − 1 ÷ 20 ≈ 0,129, ağırlık 1 ÷ 0,129 ≈ 7,7.

A, C'nin yaklaşık altı buçuk katı söz hakkı alıyor ve bu Burak'ın hesabının neden yanıldığını açıklıyor. Düz ortalamada C'nin 2,67'si A'nın 1,45'i kadar sayıldı; oysa C'nin tahmini o kadar belirsiz ki tek başına 1,32 ile 5,39 arasında her yere düşebilirdi. Ağırlıklar yerine konunca iki büyük çalışma toplam ağırlığın %74'ünü alıyor, dört küçük çalışma kalan %26'yı, ve birleştirilmiş tahmin 2,10'dan 1,60'a iniyor. Bir sentezde ağırlık sütununun okunmasının nedeni bu; forest plot laboratuvarında o sütunu satır satır okuyacaksın.

Karar 3 — Hangi model

Nazlı Hanım'ın değiştirdiği ayar, sentezdeki en önemli tek karar. Ayar tek bir şeyi soruyor: altı klinikte manevranın gerçek etkisi tek bir sayı mı, yoksa her kliniğin kendi gerçek etkisi var ve bu etkiler ortak bir merkezin çevresine mi dağılıyor?

Rastgele etkiler modeli, çalışmaların kendi içindeki belirsizliğe bir de çalışmalar arası varyansı ekler. Bu tabloda o varyans yaklaşık 0,039 olarak tahmin ediliyor ve her çalışmaya aynı miktarda eklendiği için büyük çalışmaların belirsizliğini oransal olarak çok daha fazla büyütüyor. Sonuçta iki büyük çalışmanın payı %74'ten %57'ye iniyor, dört küçük çalışmanınki %26'dan %43'e çıkıyor. Birleştirilmiş tahmin 1,60'tan (1,34 – 1,89) 1,75'e (1,36 – 2,26) kayıyor.

Bu farkın üç sonucu var. Birincisi, güven aralığı genişler; model çalışmalar arası gerçek değişkenliği de hesaba kattığı için bu daha dürüst bir belirsizlik ifadesidir. İkincisi, küçük çalışmaların payı artar ve burada bir risk var: meta-analiz dersinde gördüğün küçük çalışma etkisi devredeyse, birleştirilmiş tahmin daha çok sapar. Nazlı Hanım'ın tablosunda tam olarak bu oluyor, çünkü etkisi büyük olan dört küçük çalışma, yanlılık riski dersinde sarı ya da kırmızı satırlarda kalanlar. Üçüncüsü, yorum değişir: sabit etki modelinde 1,60 "ortak etki"dir, rastgele etkiler modelinde 1,75 ise etki dağılımının ortalamasıdır ve tek bir yeni klinikte beklenen etki değildir.

Nazlı Hanım yazılımdan öngörü aralığını da istiyor ve ekranda yaklaşık 0,91 ile 3,37 çıkıyor. Güven aralığı 1,36 – 2,26 ile 1'i dışarıda bırakıyor ve "ortalama etki muhtemelen iyileşme yönünde" diyor. Öngörü aralığı ise 1'i içine alıyor: bu kanıta göre yeni bir klinikte manevranın belirgin bir fark yaratmaması da, iyileşmeyi üç katına çıkarması da mümkün. İki aralık iki ayrı soruya cevap veriyor ve bir hastane hangi soruyu sorduğunu bilmeli.

Hangi model ne zaman

Karar bir istatistik tercihi değil, bir soru tercihidir. Sabit etki modeli, çalışmalar gerçekten aynı soruyu, aynı nüfusta, aynı biçimde sorduysa uygundur; pratikte nadirdir ve en çok aynı protokolle yürütülen çok merkezli çalışmalarda görülür. Rastgele etkiler modeli ise çalışmalar nüfus, uygulama biçimi ya da bağlam bakımından farklıysa uygundur ve sağlık araştırmalarında olağan durum budur.

Nazlı Hanım'ın tablosunda altı çalışma farklı kliniklerde, farklı karşılaştırıcılarla yapılmış; ikisi sahte manevra, dördü bekleme kullanmış. Bu yüzden rastgele etkiler modeli daha makul bir varsayım gibi duruyor. Ama bu kararı sonuçları görmeden vermek gerekiyordu. Ekranda 1,60 ile 1,75'i gördükten sonra seçilen model, bir varsayımın değil bir tercihin ifadesi olur.

Ne zaman hiç birleştirilmemeli

Bir sentezin en dürüst kararı bazen birleştirmemektir. Çalışmalar klinik olarak çok farklıysa, yani nüfus, müdahale ya da sonlanım başka başkaysa, tek sayı hiçbir gerçek duruma karşılık gelmez. Farklılık büyük ve açıklanamıyorsa ya da yanlılık riski çok yüksek çalışmalar ağırlığı ele geçirmişse de birleştirilmiş sayı güvenden çok yanılgı üretir. Çalışma sayısı çok azsa bir sorun daha çıkar: iki üç çalışmayla rastgele etkiler modeli çalışmalar arası varyansı güvenilir biçimde tahmin edemez.

Bu durumlarda anlatısal sentez yapılır. Bulgular tablo hâlinde sunulur, yönleri ve büyüklükleri tartışılır ve tek bir sayı üretilmez. Nazlı Hanım'ın altı çalışması bu sınırın berisinde duruyor, ama birleştirilmiş sayıyla birlikte yalnız düşük riskli çalışmalardan gelen 1,38'in de raporda yer alması gerekiyor.

Klinik gerçeklik

Bir meta-analiz sonucunu okurken önce hangi etki ölçüsünün birleştirildiğine bak. Göreli bir ölçü birleştirildiyse, senin hastalarına benzeyen bir temel risk için mutlak etkinin ayrıca verilip verilmediğini sor; yoksa kendin hesapla. Sonra hangi modelin kullanıldığını ve bu seçimin protokolde önceden ilan edilip edilmediğini ara. Model sonuçlara bakılarak seçildiyse sentez bir sınama değil bir seçimdir ve bu soru çoğu zaman en belirleyici olanıdır.

Ardından ağırlık dağılımına bak ve sonucun gerçekte kaç çalışmadan geldiğini bul. Öngörü aralığı bildirilmiş mi, bildirilmişse 1'i ya da etkisizlik değerini içeriyor mu, onu da kontrol et. Son olarak yazarların birleştirmeme seçeneğini tartışıp tartışmadığına bak. Burak'ın 2,10'u ile Nazlı Hanım'ın 1,60'ı arasındaki yol, bu soruların her birinde bir kararın saklı olduğunu gösteriyor.

Kendini sına

1. Burak'ın düz ortalaması neden yanlış? Aynı tablodan 2,10 ile 1,60 neden ayrışıyor?
2. Göreli ve mutlak ölçülerin birleştirmedeki farkı ne? Temel risk %40 iken 1,38'lik risk oranını mutlak etkiye çevir.
3. Standartlaştırılmış ortalama fark neyi çözer, neyi zorlaştırır?
4. A ve C çalışmalarının ağırlıklarını hesapla. A, C'nin kaç katı söz hakkı alıyor?
5. Sabit etki ve rastgele etkiler modellerinin varsayımlarını ayır. İki modelin farkından doğan üç sonucu say.
6. Öngörü aralığı nedir? Bu tabloda güven aralığı ile öngörü aralığı ne ayrı şeyler söylüyor?
7. Model seçimi neden heterojenliğe bakılarak yapılmaz?
8. Hangi koşullarda hiç birleştirilmemeli?

Bir sonraki derse köprü

Rastgele etkiler modeli Nazlı Hanım'ın altı çalışması arasındaki farkı hesaba kattı, ama o farkın nereden geldiğini sormadı. Oysa tabloda bir ipucu duruyor: etkisi büyük olan çalışmalar aynı zamanda küçük olanlar ve yanlılık tablosunda sarı ya da kırmızı satırlarda duranlar. Sıradaki ders çalışmalar arasındaki farklılığı kaynaklarına ayırıyor: hastalardan ve uygulamadan gelen farkı, tasarımdan gelen farktan ve ikisinin sayılara düşen izinden ayırmayı öğreneceksin. Orada heterojenliği bir yüzdeyle ölçmenin neden kesin bir sınır çizmediğini de göreceksin; öngörü aralığının ve iki modelin ayrışmasının bir tabloda nasıl okunduğunu ise forest plot laboratuvarında birlikte deneyeceğiz (L01-P02-M04-D10).