Deneysel tasarımlar quizi

Açılış

Bir üniversite hastanesinin klinik araştırmalar etik kurulunda salı öğleden sonrası. Raportör üye Dr. Feyza Hanım, romatoloji uzmanı, önündeki taslak protokolü üçüncü kez okuyor. Taslak, soğukta parmakları önce beyazlayıp sonra morlaran hastalarda (Raynaud fenomeni) pille ısınan bir eldivenin haftalık atak sayısını azaltıp azaltmadığını sınayacak. Başvuran, el rehabilitasyon ünitesinden fizyoterapist Remzi Bey, ve taslağın ilk sayfasında bir pilot sonuç duruyor: aralıkta eldiveni kullanmaya başlayan 30 hastanın haftalık atak sayısı mart sonunda ortalama 9'dan 4'e inmiş.

Feyza Hanım'ın kurula sunacağı şey "randomize kontrollü olsun" cümlesi değil. Taslağın hangi korumaları gerçekten kurduğunu, hangilerinin eksik olduğunu ve her eksikliğin sonuca ne yapacağını satır satır yazması gerekiyor; bu modülün becerisi de tam olarak buydu. Aşağıdaki on altı soru onun rapor defterinden geliyor ve her cevap gerekçesiyle veriliyor.

Bölüm 1 — Mantık ve randomizasyon

1. Remzi Bey pilot sonucun "eldivenin işe yaradığını açıkça gösterdiğini" yazıyor. Bu karşılaştırmanın adı nedir ve hangi bilgiyi hiçbir zaman veremez?

Doğru: Bu bir öncesi–sonrası karşılaştırması, yani ölçüm eklenmiş bir vaka serisi. Eksik olan karşıolgusal: aynı 30 hasta o kışı eldivensiz geçirseydi mart sonunda kaç atak yaşayacaktı? Temel nedensel çıkarım sorunu yüzünden bu hiçbir bireyde gözlenemez. Burada doğal seyir özellikle ağır basıyor, çünkü Raynaud atakları soğukla tetiklenir ve aralıktan marta hava ısınır; ortalamaya dönüş ve beklenti de ayrılamaz.

2. Kurulun bir üyesi daha ucuz bir yol öneriyor: eldiveni kendi isteğiyle alan hastalarla almayanları karşılaştırmak ve farklara istatistiksel düzeltme yapmak. Bu neden randomize bir çalışmanın yerini tutmaz?

Doğru: Eldiveni alanlar kendilerini seçmiştir; daha ağır atak yaşayan, dışarıda çalışan ya da daha kaygılı hastalar olabilirler. Gruplar yer değiştirilebilir olmadığı için karşılaştırılabilirlik koşulu sağlanmaz. Düzeltme yalnız ölçülmüş değişkenleri ele alır, randomizasyon ise ölçülmemiş ve hiç düşünülmemiş değişkenleri de gruplara benzer oranda dağıtır.

3. Taslağa göre atama hasta dosya numarasıyla yapılacak: tek numaralar eldiven, çift numaralar karşılaştırma kolu. Bu kural düzenli ve kişilere tarafsız görünüyor. Sorun nedir ve kurul ne önermeli?

Doğru: Bu yarı-rastgele bir atama ve sıra öngörülebilirliği taşıyor: hastayı çalışmaya alan kişi kolunu önceden bilir. Randomizasyon listenin nasıl üretildiğiyle, gizleme o listenin kim tarafından ne zaman görülebildiğiyle ilgilidir ve burada gizleme hiç yok. Kötü niyet gerekmez, "bu hasta çok ağır, bir sonrakine bırakayım" sezgisi yeter. Kurul, hastayı kaydedip onamı aldıktan sonra kolu bildiren merkezî bir atama istemeli.

4. Remzi Bey düzeltilmiş taslakta 80 hastayı sabit ve herkesçe bilinen dörtlü bloklarla atamayı öneriyor. Kaç atama önceden kesin olarak tahmin edilebilir ve çözüm nedir?

Doğru: Dörtlü bir blokta dördüncü atama her zaman, üçüncüsü altı olası sıranın ikisinde bellidir; blok başına ortalama 1 + 2 ÷ 6 ≈ 1,33 atama. Hesap 80 ÷ 4 = 20 blok ve 20 × 1,33 ≈ 27 atama ediyor, yani atamaların yaklaşık üçte biri. Çözüm, blok boyutunu kurayla dörtlü ve altılı arasında değiştirmek ve bunu hastaları alan kimseye söylememek.

5. Çalışma bitince başlangıç tablosunda yirmi değişkenden birinde, sigara içme oranında, iki kol arasında fark görülüyor. Randomizasyon başarısız mı olmuş?

Doğru: Gerekmez. Yirmi değişkene bakıldığında bazılarının şans eseri farklı çıkması beklenir; bu dengesizliktir ve rastlantısaldır, randomizasyonun engellediği şey ise sistematik yanlılıktır. Tablodaki gruplar arası anlamlılık değerleri yorumlanmaz, çünkü fark tanım gereği şanstan gelir. Sigara sonucu güçlü etkileyebileceği için analizde ele alınır.

Bölüm 2 — Karşılaştırıcı ve körleme

6. Karşılaştırma kolu için dört öneri var: bekleme listesi, haftalık sağlık sohbeti, ünitenin zaten verdiği sıcak tutma ve katmanlı giyinme eğitimi, ve geçen kışın ünite kayıtları. Her biri hangi soruyu cevaplar ve hangisi kontrol grubu sayılmamalı?

Doğru: Bekleme listesi "bir şey yapmak hiçbir şey yapmamaktan iyi mi" sorusunu cevaplar ve farkı büyütebilir. Sohbet bir dikkat kontrolüdür, içeriğin ilgiden fazlasını ekleyip eklemediğini sorar. Mevcut eğitim aktif karşılaştırıcıdır ve ünitenin asıl karar sorusunu cevaplar. Geçen kışın kayıtları ise tarihsel kontroldür: eş zamanlılık koşulunu karşılamaz ve iki kış arasındaki sıcaklık farkını, değişen bakımı ve kayıt kalitesini de sonuca katar.

7. Aynı toplantıda bir damar genişletici kremin üç kollu çalışması görüşülüyor. Haftalık atak sayısındaki azalma hiçbir şey almayan izlem kolunda 2, plasebo krem kolunda 3, etken krem kolunda 5. Plasebo yanıtı, plasebo etkisi ve kremin kendi etkisi nedir?

Doğru: Plasebo yanıtı plasebo kolundaki toplam değişimdir, yani 3 atak. Plasebo etkisi bundan izlem kolunu çıkarınca kalır: 3 − 2 = 1 atak, yanıtın 1 ÷ 3 ≈ 0,33'ü. Kremin kendi etkisi 5 − 3 = 2 atak. Üçüncü kol olmasaydı izlem kolundaki 2 atak da plaseboya yazılırdı; atak günlüğü kişi bildirimli olduğu için plasebo etkisinin burada ölçülebilmesi de beklenen bir durum.

8. Isıtmalı eldiven hastadan gizlenemez. Taslağın yöntem bölümü yine de "çift kör" diyor. Hangi taraflar sayılmalı ve bu çalışmada hangileri kurtarılabilir?

Doğru: Dört taraf var: katılımcı, uygulayan, sonucu değerlendiren ve analizi yapan. "Çift kör" hangi ikisinin körlendiğini söylemediği için taraflar tek tek yazılmalı. Katılımcı ve uygulayan körlenemez, ama parmak ucu sıcaklığını termal kamerayla ölçen teknisyen hastanın kolunu bilmeden ölçebilir; bu kör sonuç değerlendirmesidir, yani PROBE tasarımı. Analiz eden de kolları "A" ve "B" olarak görebilir ve analiz planı önceden kaydedilebilir.

9. Çalışma sonunda teknisyene her hastanın hangi kolda olduğunu tahmin etmesi soruluyor. 60 hastanın 42'sinde doğru tahmin ediyor. Bu sonucu nasıl okursun?

Doğru: Şans düzeyinde 60 × 0,50 = 30 doğru beklenirdi; 42 ÷ 60 = 0,70, yani körleme sızdırmış görünüyor. Ama bu denetimin yorumu iki yönlüdür: teknisyen eldivenin bıraktığı izden ya da hastanın bir cümlesinden tahmin etmiş olabilir, gerçekten daha sıcak parmaklardan da. Denetim bu iki açıklamayı birbirinden ayıramaz. Yine de bildirilmesi bir kalite işaretidir.

Bölüm 3 — Düzenleme ve amaç

10. Remzi Bey ikinci bir soru için çapraz tasarım öneriyor: her hasta iki farklı eldiven modelini sırayla üçer hafta kullanacak. Bu soru çapraz tasarıma uyar mı ve hangi iki tuzağa dikkat edilmeli?

Doğru: Uyar, çünkü ısıtmanın etkisi eldiven çıkarılınca kaybolur ve geri dönebilirlik koşulu sağlanır; öğrenme içeren bir eğitim ise uymazdı. İlk tuzak taşıma etkisidir ve iki dönem arasına gerekçesi yazılmış bir arınma dönemi konur. Taşıma dönem ile kol arasındaki etkileşime bakarak ya da yalnız birinci dönemi analiz ederek denetlenir; ikincisi gücün büyük kısmını kaybettirir. İkinci tuzak zamandır: kış ilerledikçe hava değişir, bu yüzden sıranın kendisi de kurayla belirlenmelidir.

11. Bir faktöriyel tasarımda eldiven ve sıcak tutma broşürü birlikte sınanıyor. Haftalık atak azalması hiçbirini almayanlarda 0, yalnız eldivende 2, yalnız broşürde 1, ikisini birden alanlarda 3. Ana etkiler ve etkileşim nedir, ve rapordaki "etkileşim bulunmadı" cümlesi neden ihtiyatla okunmalı?

Doğru: Eldivenin ana etkisi ((2 − 0) + (3 − 1)) ÷ 2 = 2, broşürünkü ((1 − 0) + (3 − 2)) ÷ 2 = 1 atak ve etkileşim (3 − 1) − (2 − 0) = 0. Bu kurgu sayılarda etkiler toplanıyor. Ama çalışmalar ana etkiye göre boyutlandırılır ve etkileşim testi farkların farkı olduğu için çok daha az güçlüdür. "Etkileşim bulunmadı" çoğu zaman "bulacak güçte değildik" demektir ve toplanabilirlik varsayımı sınanmış sayılmaz.

12. Eldiveni sınayan üstünlük çalışması "iki kol arasında anlamlı fark bulunmadı" diye sonuçlanıyor ve hastane bülteni "eldiven, eğitim kadar iyi" diye yazıyor. Farkın tahmini yarım atak, güven aralığı −2 ile +3 atak arasında; hastaların fark edebildiği en küçük değişim 1 atak. Bülten haklı mı?

Doğru: Hayır. Üstünlük çalışması eşdeğerliği gösteremez, yalnız üstünlüğü gösterememiştir. Aralık hem eldivenin 2 atak daha kötü hem 3 atak daha iyi olmasıyla uyumlu, yani fark gösterilemedi ve sonuç belirsizlik taşıyor. Eşdeğerlik iddiası, önceden bir eşdeğerlik aralığı tanımlanmış ayrı bir çalışma ister.

13. Ünite ucuz, tek kullanımlık bir el ısıtıcısının eldivenden aşağı kalmadığını göstermek istiyor ve marjı çalışmadan önce 1 atak olarak ilan ediyor. Isıtıcı kolundaki bazı hastalar ısıtıcı bitince eldivene dönüyor. Analiz hangi sete göre yapılmalı ve marjda neye dikkat edilir?

Doğru: Üstünlük çalışmasında tedavi niyetine göre analiz muhafazakârdır, burada değildir. Isıtıcıdan eldivene geçenler iki kolu birbirine yaklaştırır ve "aşağı kalmadı" sonucunu kolaylaştırır; bu yüzden hem tedavi niyetine göre hem protokole uygun analiz bildirilmeli ve ikisi aynı yönü göstermeli. Marjın gerekçesi önceden yazılmalı; sonuçlar görüldükten sonra 1 ataktan 2 atağa çekilmesi marj kaymasıdır. Aşağı kalmama gösterilse bile iki seçenek aynı sayılmaz, çünkü marj sıfır değildir.

14. Çalışma tek merkezde, başka hastalığı olmayan, 18 ile 50 yaş arası gönüllülerle ve her hafta telefonla aranarak yürütülecek. Bir aile hekimi "benim yaşlı, çok ilaç kullanan hastalarımda aynı sonucu bekleyebilir miyim?" diye soruyor. Ne cevap verirsin?

Doğru: Bu tasarım açıklayıcı uca yakın ve etkililiği, yani ideal koşullardaki etkiyi ölçer; aile hekiminin sorduğu olağan koşullardaki etkinliktir. Aradaki boşluğun dört kaynağı var: uyum farkı, nüfus farkı, uygulama kalitesi ve çalışmaya katılmanın getirdiği ek temas. Dar katılımcı seçimi iç geçerliliği bozmaz, sonuç o grupta doğrudur; sınırladığı şey dış geçerliliktir. Aile hekiminin sorusu için pragmatik bir deneme gerekir.

Bölüm 4 — Şeffaflık ve okuma

15. İki yıl sonra çalışma yayımlanıyor. Kayıtta birincil sonlanım parmak ucu sıcaklığıyken yayında kişi bildirimli atak günlüğü birincil olarak sunuluyor ve bir açıklama yok. Bir okur bunu nasıl bulur ve ne öğrenir?

Doğru: Makaledeki kayıt numarasını bulur, kayıt defterinde açar ve tescil tarihini ilk katılımcının alındığı tarihle karşılaştırır. Ardından kayıttaki birincil sonlanımı ölçüm zamanıyla birlikte yayındakiyle yan yana koyar ve kaydın değişiklik geçmişine bakar. Açıklanmamış bu değişiklik, "birincil sonlanımda fark bulundu" cümlesinin riskli bir öngörünün tutması değil, sonuçlar arasından yapılmış bir seçim olabileceğini gösterir.

16. Feyza Hanım aynı soruda başka bir ekibin yayımladığı, başlığında "randomize" yazan bir makale okuyor: atama başvuru sırasına göre dönüşümlü, çalışma açık etiketli, birincil sonlanım atak günlüğü, kontrol kolundaki kayıp çok daha yüksek, yalnız tamamlayanlar analiz edilmiş ve kayıt numarası yok. Hangi rozeti verirsin?

Doğru: C. İnsan verisi, eş zamanlı bir karşılaştırma grubu ve ileriye dönük yürütme onu D'nin üstünde tutuyor. Ama randomizasyonun ve körlemenin sağlayacağı korumaların hiçbiri işlemiyor, kusurlar da birbirini besliyor: kolunu bilen kontrol hastasının çalışmayı bırakma olasılığı artar. Modülün en pratik kuralı burada: rozeti tasarımın adı değil, uygulaması belirler.

Değerlendirme

On altı sorunun en az on ikisini gerekçesiyle doğru cevapladıysan modülün araçları elinde demektir. Kaçırdığın her soru için ilgili derse dön: ilk iki soru kontrollü deney mantığı dersine, üçten beşe kadar olanlar randomizasyon dersine dayanıyor. Altıncı soru kontrol grubu dersine, yedincisi plasebo ve aktif karşılaştırıcı dersine, sekizinci ve dokuzuncusu körleme dersine bağlı.

Onuncu ve on birinci sorular paralel, çapraz ve faktöriyel tasarım dersinden, on iki ve on üçüncüsü üstünlük, eşdeğerlik ve aşağı kalmama dersinden geliyor. On dördüncü soru pragmatik ve açıklayıcı deneme dersine, on beşincisi protokol ve kayıt dersine bağlı. Son soru da randomize bir çalışmayı okuduğun laboratuvar dersindeki sekiz adımı tek bir karara topluyor.

Modülün kapanışı

On bir derste tek bir soruyu işledik: atamayı araştırma üstlendiğinde ne kazanılır ve ne hâlâ eksik kalır? Kazanılan tek ve büyüktür. Gözlemsel tasarımlar modülünün sonunda açık kalan boşluk kapandı; kimin müdahale alacağına şans karar veriyor ve bilinen ya da bilinmeyen karıştırıcılar gruplara sistematik olarak farklı düşmüyor.

Ama modül boyunca görülen şey, bu kazancın kendiliğinden gelmediğiydi. Randomizasyon bir etiket değil, her halkası ayrı kopabilen bir zincir. Atama gizlenmezse kazanç atama anında kaybolur; körleme yoksa izlem boyunca sızarak kaybolur. Kayıp kollar arasında dengesizse, kayıp izlem dersinde gördüğün gibi (L01-P02-M02-D07), analiz aşamasında kaybolur. Analiz seti yanlış seçilirse rakamlarda kaybolur ve kayıt yoksa sonucun riskli bir öngörü mü yoksa sonradan yapılmış bir seçim mi olduğu hiç bilinemez.

Laboratuvar dersi bunu tek bir metinde gösterdi: "randomize kontrollü" başlığı taşıyan bir çalışma C rozetinin üstüne çıkamadı. Dengeyi kuran ikinci sonuç pragmatik ve açıklayıcı deneme dersinden geldi. Kusursuz yürütülmüş bir randomize çalışma bile çoğu zaman ideal koşulların cevabını verir, olağan uygulamanın cevabı için ayrı bir tasarım gerekir ve ikisi arasındaki boşluk beklenen bir örüntüdür.

Bu kartın söylediği şey sıradaki modülde yeniden karşına çıkacak. Kanıt sentezi modülü tek tek çalışmalardan onları bir araya getiren yazılara geçiyor ve ilk derste en eski yolu, alanını çok iyi bilen bir uzmanın literatürü kendi yargısıyla anlattığı derlemeyi ele alıyor. Orada sorunun yazarın dürüstlüğünde değil, hangi çalışmaların dışarıda kaldığının okurca hiç görülememesinde olduğunu göreceksin. Korumaları eksik çalışmaların daha büyük etki bildirdiğini bildiğin için, böyle bir seçimin neden kendiliğinden iyimser bir tablo üretebildiğini de hesaplayabileceksin.