Plasebo ve aktif karşılaştırıcı

Açılış sahnesi

Bir hastanenin ağrı polikliniğinde, haftalık makale saatinde iki hekim aynı çalışmanın özet tablosuna bakıyor. Katılımcılar ağrılarını 0 ile 10 arasında bir ölçekle bildirmiş ve sekiz hafta sonunda plasebo kolundaki düzelme ortalama 2,0 puan. Birinci hekim "plasebo hiçbir şey değil, bu sayı gürültü" diyor. İkincisi "zihin bedeni iyileştiriyor, plasebo güçlü bir tedavi" diye karşılık veriyor.

İkisi de yanılıyor ve yanılgıları aynı sayıdan doğuyor. Birincisi plasebo kolunda gerçekten bir şeyler olduğunu görmezden geliyor; kişilerin ağrısı gerçekten azalmış. İkincisi o azalmanın büyük kısmının plaseboyla hiç ilgisi olmadığını görmezden geliyor. Tablonun dibinde üçüncü bir satır var, hiçbir şey almayan bir izlem kolu, ve iki puanın ne kadarının plasebonun kendisine ait olduğunu yalnız o satır söyleyebilir.

Bu derste ne olacak

Önce plasebonun ne olduğunu ve iki yakın kavramı, plasebo yanıtı ile plasebo etkisini, tanımlayacağız. Sonra plasebo kolundaki düzelmenin altı olası kaynağını tek tek açacak ve açılıştaki iki puanı üç kollu bir tasarımla parçalarına ayıracağız. Ardından plasebonun bir çalışmadaki tasarım işlevlerine ve beklentinin olumsuz yüzü olan nosebo'ya geçeceğiz. Son bölümde aktif karşılaştırıcıyı, neden daha az kullanıldığını ve karşılaştırmanın nasıl sessizce bükülebildiğini ele alacağız.

Sıfır noktası

Bu iki terimi ayırmak dersin tamamını taşıyor ve ayrım aslında bir ölçüm sorunudur. Plasebo yanıtı plasebo kolunda doğrudan gözlenir: kolun başındaki ve sonundaki puanlar arasındaki farktır. Plasebo etkisi ise tek bir kolda gözlenemez. Onu görmek için plasebo kolunu, aynı süre boyunca izlenen ama hiçbir şey almayan bir kolla karşılaştırman gerekir. Açılıştaki iki hekimin tartışması bu yüzden o tabloda çözülemiyor; tabloda ikinci karşılaştırma yoksa, iki puanın hangi kısmının beklentiden geldiğini söyleyecek bir veri de yoktur.

Mekanizma

Plasebo yanıtının içinde ne var

Plasebo kolundaki bir kişinin ağrısı azaldı. Bu azalmanın ilk ve çoğu zaman en büyük kaynağı doğal seyirdir: ağrı ve pek çok başka tablo dalgalanarak ilerler ve zamanla kendiliğinden değişir. İkinci kaynak ortalamaya dönüştür. İnsanlar bir çalışmaya çoğunlukla en kötü hâllerindeyken başvurur ve en kötü bir anın ardından gelen ölçüm, hiçbir şey yapılmasa bile ortalamada daha iyidir. Üçüncü kaynak eşzamanlı değişikliklerdir, çünkü bir çalışmaya girmek kendi başına bir davranış değişikliğidir; kişi daha düzenli uyur, daha çok hareket eder, günlük düzenine daha çok dikkat eder.

Dördüncü kaynak ölçümün kendisidir. Aynı ölçeği her hafta dolduran bir kişi ölçeği öğrenir, puanlarına alışır ve bildirimi yalnız bu yüzden kayabilir. Beşinci kaynak nezaket yanıtıdır: kendisiyle haftalarca ilgilenmiş bir ekibe kişi, farkında olmadan, biraz daha olumlu bir tablo bildirme eğilimi taşıyabilir. Altıncı ve son kaynak beklenti ve tedavi bağlamıdır ve asıl plasebo etkisi yalnız budur. Sıralamanın sonunda durması tesadüf değil; altı kaynak bir yığın olarak düşünüldüğünde plasebo etkisi çoğu zaman en küçük dilimlerden biridir.

Açılıştaki çalışmanın izlem kolunda, yani hiç kimsenin hiçbir şey almadığı kolda, ağrı da ortalama 1,5 puan azalmış olsun. Doğal seyir, ortalamaya dönüş, eşzamanlı değişiklikler ve ölçüm etkileri bu kolda da aynen işliyor. Plasebo etkisi, plasebo kolunun düzelmesinden izlem kolununkini çıkararak bulunur: 2,0 − 1,5 = 0,5 puan. İki puanlık plasebo yanıtının 0,5 ÷ 2,0 = 0,25'i, yani dörtte biri beklentiye ait; dörtte üçü, plasebo verilmeseydi de olacak olan değişim.

Kartın son cümlesindeki ayrım pratikte en çok işe yarayan bilgi. Açılıştaki çalışma ağrıyı ölçtüğü için yarım puanlık bir plasebo etkisi bulabildi; aynı çalışma ağrıyla birlikte bir laboratuvar değerini de izleseydi, o değerde plasebo kolu ile izlem kolu arasında genellikle fark görmezdin. Bu, plasebonun ne işe yaradığını değil, neyi değiştirebildiğini söyler.

Vakanın son satırını bir hesapla sına. Aynı çalışma plasebo kolu olmadan, yalnız müdahale ile izlem kolu karşılaştırılarak yapılsaydı, bildirilen fark 3,2 − 1,5 = 1,7 puan olurdu. Bu 1,7 puanın 0,5'i beklentiden geliyor ve müdahalenin etken bileşenine ait değil; rapor müdahaleyi olduğundan yaklaşık 1,7 ÷ 1,2 ≈ 1,4 kat güçlü gösterirdi. Tersine, yalnız plasebo koluna bakan biri 2,0 puanın tamamını plasebo etkisi sanırdı ve gerçek büyüklüğü dört kat abartırdı.

Plasebonun tasarım işlevi

Plasebo, bir "etkisiz karşılaştırıcı" olmaktan fazlasını yapar ve bir çalışmada iki ayrı işi üstlenir. Birincisi körlemeyi mümkün kılmasıdır. Katılımcı hangi kolda olduğunu bilmiyorsa beklentisi iki kolda da benzer olur ve açılıştaki yarım puan her iki kola eşit girer; plasebo olmadan bu çoğu zaman imkânsızdır. İkinci işi iki kolun deneyimini eşitlemesidir. Uygulama sıklığı, ekiple temas ve izlem ziyaretleri iki kolda aynı olunca ölçülen fark yalnız etken bileşene kalır.

Bunun bir sınırı var: her müdahale plasebolanamaz. Cerrahi, konuşma temelli yaklaşımlar, hareket programları ve beslenme değişiklikleri için ikna edici bir sahte uygulama kurmak zordur ya da mümkün değildir. Bu durumlarda kontrol grubunu işleyen derste tanımlanan dikkat kontrolü, yani incelenen içeriği taşımadan eşit zaman ve ilgi sağlayan bir karşılaştırma, ya da bir aktif karşılaştırıcı kullanılır (L01-P02-M03-D03). İkisi de plaseboya göre daha kusurlu bir eşitleme sağlar ve bu kusur okurken hesaba katılmalıdır.

Aynı çalışmada baş ağrısı bildirimi müdahale kolunda yüz kişiden 15, plasebo kolunda yüz kişiden 12 kişide görülmüş olsun. Müdahale kolundaki on beş bildirimin hepsi müdahaleye yazılamaz, çünkü etken bileşen almayan kolda da on iki bildirim var. Müdahaleye atfedilebilecek fark yüz kişide 15 − 12 = 3 bildirim; on beş bildirimin yalnız 3 ÷ 15 = 0,20'si. Plasebo kolunun yan etki satırı, bir yan etki listesini okurken en az bakılan ama en çok bilgi taşıyan satırlardan biridir.

Aktif karşılaştırıcı

Plasebo "bu müdahale hiçbir şey yapmamaktan iyi mi?" sorusunu cevaplar. Klinik kararın asıl sorusu ise başkadır: bu müdahale, hâlihazırda kullanılan standarttan daha iyi mi? Bu soruyu yalnız aktif karşılaştırıcılı bir çalışma cevaplar ve klinik karar için en doğrudan işe yarayan soru olmasına rağmen en az sorulanlardan biridir.

Az sorulmasının üç nedeni birbirine bağlı. İki etkili seçenek arasındaki fark, etkili ile etkisiz arasındaki farktan küçüktür: vakadaki müdahale plaseboyu 1,2 puan geçiyordu, ama standart tedavi kolu 2,9 puan düzelseydi fark 3,2 − 2,9 = 0,3 puana inerdi ve bu kadar küçük bir farkı göstermek çok daha büyük bir örneklem gerektirirdi. Bu yüzden sonuç da belirsizdir; plaseboya üstünlük büyük olasılıkla gösterilir, standarda üstünlük gösterilemeyebilir. Üçüncü neden karşılaştırıcının seçimidir: hangi standart, hangi biçimde uygulanacak sorusunun cevabı tartışmalıdır ve bu tartışma karşılaştırmayı bükebilir.

Aynı sayılarla gör. Standart tedavi olağan biçimde uygulandığında 2,9 puan düzelme veriyorsa, ama çalışmada daha seyrek ya da daha kısa süre uygulandığı için 2,3 puanda kalıyorsa, yeni müdahalenin üstünlüğü 3,2 − 2,3 = 0,9 puan görünür. Gerçek üstünlük 0,3 puandı; farkın üçte ikisi karşılaştırıcının zayıflatılmasından geliyor. Sonuç tablosu bunu göstermez, yalnız yöntem bölümü gösterir.

Klinik gerçeklik

Bir çalışma sonucunu okurken önce karşılaştırıcının ne olduğunu bul: plasebo mu, aktif bir standart mı, yoksa hiçbiri mi? Karşılaştırıcı plaseboysa, hiçbir şey almayan bir kol olup olmadığına bak; yoksa plasebo kolundaki düzelmenin ne kadarının beklentiden geldiğini bilemezsin ve açılıştaki iki hekimin tartışması cevapsız kalır. Ardından sonlanımın öznel mi nesnel mi olduğunu sor, çünkü plasebo etkisi bildirilen ağrıda yarım puan olabilirken bir laboratuvar değerinde saptanamayabilir.

Sonra plasebo kolundaki yan etki oranına bak. Müdahaleye atfedilen yan etkilerin gerçek büyüklüğü, on beşten on iki çıkarıldığında kalan üç gibi, yalnız bu satırla hesaplanabilir ve bu satır en sık atlanan bilgilerden biridir. Karşılaştırıcı aktifse, yöntem bölümünde nasıl uygulandığını oku: olağan biçiminde mi, yoksa yeni müdahalenin lehine zayıflatılmış mı? Beş sorunun ortak noktası, bir çalışmanın cevabının ancak neyle karşılaştırıldığı kadar anlamlı olmasıdır.

Kendini sına

1. Plasebo yanıtı ile plasebo etkisini ayır. İkincisi hangi karşılaştırmayla ölçülür?
2. Plasebo yanıtının içindeki altı kaynağı sırasıyla say. Hangisi asıl plasebo etkisi ve neden çoğu zaman en küçük dilimdir?
3. İzlem kolunda 1,2, plasebo kolunda 2,0 puan düzelme olsaydı plasebo etkisi kaç puan olurdu? Plasebo yanıtının ne kadarını oluştururdu?
4. Plasebo etkisi hangi tür sonlanımlarda ölçülebiliyor, hangilerinde değil?
5. Plasebonun iki tasarım işlevini açıkla. Hangi müdahaleler plasebolanamaz ve o durumda ne yapılır?
6. Nosebo nedir? Müdahale kolunda yüzde 20, plasebo kolunda yüzde 16 yan etki bildirildiyse müdahaleye atfedilebilecek pay ne?
7. Aktif karşılaştırmalı çalışmalar neden daha az yapılıyor? Zayıflatılmış bir karşılaştırıcı sonucu nasıl büker?

Bir sonraki derse köprü

Plasebonun birinci tasarım işlevi, katılımcının hangi kolda olduğunu bilmemesini sağlamaktı. Ama bir çalışmada kolu bilebilecek tek kişi katılımcı değil: müdahaleyi uygulayan, sonucu değerlendiren ve verileri çözümleyen kişiler de bilebilir ve her biri sonucu farklı bir yoldan kaydırır. Sıradaki derste bu dört tarafı ayıracak, "çift kör" ifadesinin hangi ikisini kastettiğini neden söylemediğini ve kolu bilen bir değerlendiricinin saptama yanlılığını nasıl ürettiğini göreceğiz (L01-P02-M03-D05).