Randomizasyon

Açılış sahnesi

Bir kadın doğum hastanesinin lohusa servisinde sabah yedi. Araştırma hemşiresi Sevim Hanım, sezaryen yarasında iki pansuman türünü karşılaştıran bir çalışmaya hasta alıyor: klasik gazlı bez ile yeni, şeffaf bir film pansuman. Protokol kâğıdı masasında duruyor ve atama kuralı tek satır: servise geliş sırasıyla tek numaralar gazlı bez, çift numaralar film. Dün akşam 13 numara gazlı bez almış, yani sıradaki kadın film alacak. Sevim Hanım bunu, kadının odasına girip onam formunu uzatmadan önce biliyor.

Odadaki hasta uzun süren bir ameliyattan çıkmış ve yarası Sevim Hanım'a riskli görünüyor. Aklından tek bir düşünce geçiyor: "Yeni pansumanın ilk vakalarından biri bu olmasın; bir sonraki hastayı bekleyeyim." Kötü niyet yok, bir sezgi var. Kural düzenli, tarafsız ve kimsenin keyfine bırakılmamış görünüyor, ama rastgele değil. Bu ders, düzenli görünen bir atamanın neden rastgele sayılmadığını ve rastgele bir listenin bile nasıl işe yaramaz hâle gelebildiğini anlatıyor.

Bu derste ne olacak

Önce randomizasyonun tam olarak ne sağladığını ve neyi sağlamadığını kuracağız; küçük ve büyük bir çalışmada şans eseri dengesizliğin olasılığını karşılaştıracağız. Sonra dersin merkezine, atamanın gizlenmesine geleceğiz ve Sevim Hanım'ın sezgisi atamaya sızdığında etkisi sıfır olan bir pansumanın nasıl yararlı görünebildiğini hesaplayacağız. Ardından randomizasyon yöntemlerine, blok randomizasyonda kaç atamanın önceden bilinebildiğine ve başlangıç tablosunun nasıl okunacağına bakacağız.

Sıfır noktası

İkisi farklı işler ve karıştırılmaları bu dersin ana konusu. Randomizasyon, atama listesinin nasıl üretildiğiyle ilgilidir: bir bilgisayar mı karar verdi, bir zar mı, yoksa geliş sırası mı? Gizleme ise o listeyi kimin ve ne zaman görebildiğiyle ilgilidir. Kusursuz bir rastgele liste, önceden görülebiliyorsa işlevsizdir, çünkü kimin çalışmaya alınacağına karar veren kişi sıradaki kolu bildiği anda seçim yeniden insanın eline geçer.

Sevim Hanım'ın protokolünde ikisi birden bozuk. Liste rastgele üretilmemiş, geliş sırasından türetilmiş; üstelik herkesin gözü önünde duruyor. Bilgisayarla üretilmiş bir liste de aynı masada açık dursaydı ilk sorun çözülür, ikincisi olduğu gibi kalırdı.

Mekanizma

Randomizasyon tam olarak ne sağlıyor

Önceki derste kurayla ayrılan iki grubun neden yer değiştirilebilir olduğunu görmüştün. Bu, üç ayrı kazançtan oluşur. İlki sistematik farkın engellenmesidir: gruplar arasında atamadan kaynaklanan bir eğilim oluşmaz ve bu, ölçülen ve ölçülmeyen bütün değişkenler için geçerlidir. İkincisi istatistiksel çıkarımın zeminidir; şansın nasıl işlediği bilindiği için, gruplar arasındaki farkın ne kadarının şansla açıklanabileceği hesaplanabilir hâle gelir. Üçüncüsü seçim kararının araştırmacıdan alınmasıdır, yani "bu hasta bu koldan daha çok yararlanır" türünden sezgilerin devreden çıkması.

Randomizasyonun sağlamadığı şey ise eşitliktir. Yirmi hastalık küçük bir çalışmada her kadın için yazı tura atıldığını düşün. Bölünmenin 7'ye 13 ya da daha dengesiz çıkma olasılığı yaklaşık 0,26, yani kabaca dörtte birdir. Aynı oran 200 hastalık bir çalışmada 70'e 130 ya da daha kötü bir bölünme demektir ve olasılığı yaklaşık 0,00003'e, yüz binde üçe düşer. Aynı oransal dengesizlik küçük örneklemde sıradan, büyük örneklemde neredeyse imkânsızdır.

Aynı mantık başlangıç özelliklerine de uzanır. Çoklu test sorununu işleyen derste (L01-P05-M03-D05), sağlıklı bir kişinin geniş bir laboratuvar panelinde en az bir aralık dışı sonuç almasının hastalık değil olasılık meselesi olduğunu hesaplamıştın. Başlangıç tablosu da bir paneldir: iki kolu yirmi değişkende karşılaştırırsan, bazılarının şans eseri farklı çıkması beklenir.

Gizleme: randomizasyonun atlanan yarısı

Şimdi Sevim Hanım'ın sezgisini sayılara dökelim. Çalışmaya 120 kadın alınıyor ve bunların 40'ı uzun ameliyat gibi nedenlerle yara sorunu açısından yüksek riskli. Yüksek riskli kadınlarda yara sorunu oranı 0,30, düşük risklilerde 0,10 olsun ve film pansumanın hiçbir etkisi olmasın. Atama gerçekten gizliyse, her kola beklenen 20 yüksek ve 40 düşük riskli kadın düşer. İki kolda da 20 × 0,30 + 40 × 0,10 = 6 + 4 = 10 yara sorunu beklenir ve oran 10 ÷ 60 ≈ 0,17'de eşitlenir.

Şimdi sıranın görülebildiğini ve riskli görünen kadınların bir kısmının film sırasına denk getirilmediğini varsayalım: film koluna 10, gazlı bez koluna 30 yüksek riskli kadın düşüyor. Film kolunda 10 × 0,30 + 50 × 0,10 = 3 + 5 = 8 yara sorunu, oran 8 ÷ 60 ≈ 0,13. Gazlı bez kolunda 30 × 0,30 + 30 × 0,10 = 9 + 3 = 12, oran 12 ÷ 60 = 0,20. Göreli risk 8 ÷ 12 ≈ 0,67 çıkıyor; etkisi baştan sıfır konmuş bir pansuman, yara sorunlarını üçte bir azaltıyormuş gibi görünüyor. Bunun için kimsenin veriyi değiştirmesi gerekmedi, yalnız kimin hangi gün çalışmaya alındığı değişti.

Gizlemeyi sağlamanın en güvenilir yolu merkezî atamadır. Sevim Hanım kadını çalışmaya kaydeder, onam alınır ve ancak ondan sonra, kadını hiç görmemiş bir birim ya da sistem hangi kola gittiğini bildirir. İkinci yol sıralı, numaralı, içi görünmeyen mühürlü zarflardır; uygulanabilir ama zayıflatılabilir, çünkü zarf ışığa tutulabilir ya da sırası atlanabilir. Üçüncü yol eczane kontrollü atamadır: ürün, dışarıdan ayırt edilemeyecek biçimde hazırlanır. Şeffaf filmle gazlı bez birbirine hiç benzemediği için bu çalışmada üçüncü yol mümkün değil, ama merkezî atama mümkün.

Randomizasyon yöntemleri

En sade yöntem basit randomizasyondur: her katılımcı öncekilerden bağımsız olarak atanır. Tahmin edilemez, ama yukarıdaki yirmi hastalık hesabın gösterdiği gibi küçük çalışmalarda grup büyüklükleri dengesiz çıkabilir. Blok randomizasyon bunu çözer. Katılımcılar küçük bloklar hâlinde atanır ve her blokta iki kolun sayısı eşitlenir; dörtlü bir blokta iki film, iki gazlı bez vardır ve sıraları kurayla belirlenir.

Bedelini hesaplamak için dörtlü bloğun olası altı sırasını düşün. Dördüncü atama her zaman bellidir, çünkü ilk üçü görülünce eksik kalan kol ortadadır. Üçüncü atama ise ilk iki atama aynı kola gittiğinde bellidir; bu altı sıranın ikisinde olur. Blok başına kesin bilinen atama sayısı ortalama 1 + 2 ÷ 6 ≈ 1,33, yani dört atamanın 1,33 ÷ 4 ≈ 0,33'ü. Sabit ve bilinen dörtlü bloklarla atanan 120 kadında, 30 blok × 1,33 = 40 atama önceden kesin olarak tahmin edilebilir. Çözüm, blok boyutunu değiştirmek ve kimseye söylememektir: bloklar kurayla bazen dörtlü, bazen altılı olur.

Tabakalı randomizasyonda önemli bir değişkene göre ayrı listeler kullanılır; bu çalışmada yüksek ve düşük riskli kadınlar için iki ayrı liste, o değişkende şans eseri dengesizliği azaltır. Küme randomizasyonunda ise birey değil grup atanır: bir servis, bir hastane, bir ilçe. Müdahale grubun tamamına uygulanıyorsa gereklidir, örneğin bir servisin bütün hemşirelerine yeni bir yara bakım eğitimi verildiğinde. Ama aynı servisteki hastalar aynı ekipten bakım aldığı için birbirine benzer ve analiz bunu hesaba katmalıdır.

Başlangıç tablosunu okumak

Randomize çalışmaların ilk tablosu iki kolun başlangıç özelliklerini yan yana verir. Orada sorman gereken, klinik olarak önemli bir değişkende belirgin bir fark olup olmadığı ve varsa analizde ele alınıp alınmadığıdır. Bakmaman gereken şey ise gruplar arası fark için hesaplanmış anlamlılık değerleridir. Randomize bir çalışmada bu değerler yorumlanmaz, çünkü fark tanım gereği şanstan gelir ve sınanacak bir hipotez yoktur.

Asıl bilgi tablonun dışında, akış şemasında durur: kaç kişi uygunluk için değerlendirildi, kaçı dışlandı, kaçı randomize edildi ve kaçı analize girdi. Seçim yanlılığı ve kayıp izlem derslerinde gördüğün iki tehlike, kimin girdiği ve kimin gittiği, en açık biçimde bu sayılarda görünür. Sevim Hanım'ın servisinde uygun bulunup "sonraya bırakılan" kadınlar olsaydı, iz başlangıç tablosunda değil, değerlendirilen ile randomize edilen arasındaki farkta kalırdı.

Klinik gerçeklik

Bir randomize çalışmayı okurken önce rastgele listenin nasıl üretildiğine bak: bilgisayar ya da kura mı, yoksa dönüşümlü atama, doğum tarihi ya da dosya numarası mı? Sonra atamanın nasıl gizlendiğini sor, çünkü en ayırt edici ve en sık eksik bildirilen bilgi budur. Tabakalama ya da blok kullanıldıysa blok boyutunun sabit olup olmadığına, küme randomizasyonu yapıldıysa analizin küme yapısını hesaba katıp katmadığına bak. En son akış şemasını oku.

Sevim Hanım'ın protokolü bu soruların ilk ikisinde takılıyor, ama düzeltmesi zor değil. Merkezî bir atama sistemiyle ve değişken boyutlu bloklarla aynı çalışma, aynı servis ve aynı hemşireyle yürütülebilir. O zaman Sevim Hanım sabah yedide odaya girdiğinde yalnız bir şeyi bilir: bu kadının çalışmaya uygun olup olmadığını. Pansumanın hangisi olacağını, onam alındıktan sonra o da herkes kadar geç öğrenir.

Kendini sına

1. Randomizasyon ile atamanın gizlenmesi arasındaki farkı yaz. Sevim Hanım'ın protokolünde hangisi bozuk?
2. Kusursuz bir rastgele liste neden işlevsiz olabilir?
3. Randomizasyonun sağladığı üç şeyi say. 20 ve 200 hastalık çalışmalarda aynı oransal dengesizliğin olasılıkları neden bu kadar farklı?
4. Dengesizlik ile yanlılık ayrımını açıkla. Gizleme hesabında film kolunun 0,13'lük oranı hangisinden doğdu?
5. Gizleme hesabını film koluna 15, gazlı bez koluna 25 yüksek riskli kadınla yeniden yap. (15 × 0,30 + 45 × 0,10 = 9, oran 0,15; 25 × 0,30 + 35 × 0,10 = 11, oran ≈ 0,18.)
6. Sıra öngörülebilirliği nedir? Dört tipik örneğini say. Sabit dörtlü bloklarda atamaların ne kadarı önceden bilinir?
7. Başlangıç tablosunda neye bakılmaz ve neden? Akış şeması neyi gösterir?

Bir sonraki derse köprü

Bu derste kimin hangi kola gittiğine ve o kararın kimden nasıl saklandığına baktın. Ama Sevim Hanım'ın çalışmasında bir karar daha var ve o, atamadan önce verilmiş: gazlı bez koluna neden gazlı bez konmuş? Sıradaki ders karşılaştırma grubunun ne alacağını soruyor. O kol boş bırakılabilir, dışarıdan aynı görünen ama etkisiz bir pansuman alabilir, servisin alışılmış bakımını sürdürebilir ya da yeni pansumanı çalışma bitince alabilir. Her seçenek çalışmanın cevapladığı soruyu değiştiriyor ve seçimin yöntem kadar etik bir yanı da var.