Maruziyet ve sonuç zamanlaması

Açılış sahnesi

Bir gastroenteroloji polikliniğinde elli sekiz yaşında bir adam endoskopi sonucunu bekliyor. Aylardır midesi yanıyordu; aile hekimi bir yıl kadar önce mide koruyucu bir ilaç başlamıştı, yanma biraz geçmiş ama tamamen gitmemişti. Sonuç geliyor: mide kanseri. Dosyasına bakan biri iki tarih görür: ilaç başlangıcı ve tanı, bu sırayla ve aralarında on dört ay.

Aynı hafta bir araştırma ekibi, on bin yetişkini sekiz yıl boyunca izleyen kurgu bir kohortun sonucuna bakıyor. Başlangıçta düzenli mide koruyucu kullananlarda mide kanseri, kullanmayanlara göre iki kat sık çıkmış. Zamansal öncelik tamam: ilaç önce, tanı sonra. Sonra biri olayları yıllara göre diziyor ve fazlalığın büyük kısmının izlemin ilk iki yılına yığıldığını görüyor. Poliklinikteki adamın hikâyesi, tablonun içinde defalarca tekrarlanıyor olabilir.

Bu derste ne olacak

Önce zamansal önceliğin neden gerekli ama yetersiz olduğunu görecek ve maruziyetten tanıya kadar geçen süreyi iki parçaya ayıracağız. Sonra açılıştaki kohortta sessiz hastalık dönemini ve onu ortaya çıkaran gecikme analizini sayılarla işleyeceğiz. Ardından ne kadar beklemek gerektiği sorusuna, indüksiyon dönemine ve maruziyet penceresine geleceğiz. Son bölümde zamanı yanlış hanesine yazan üç analiz hatasını, en önemlisi ölümsüz zaman yanlılığını, basit bir kişi-yılı sayımıyla göreceksin.

Sıfır noktası

İki dönem birlikte toplam gecikmeyi verir: maruziyetten tanıya kadar geçen süre. Ayrım ilk bakışta akademik görünse de açılıştaki dosyanın bütün sorusu onun içinde. Poliklinikteki adamda ilaç ile tanı arasında on dört ay var, ama hastalığın kendisi ne zaman başladı? Kanser tanıdan yıllar önce başlamış ve gecikme döneminde sessizce büyüyor olabilir; o durumda ilaç hastalıktan önce değil, hastalığın içinde başlamıştır.

Mekanizma

Sessiz dönem ve ters dönen ok

Bir hastalık tanı almadan önce çoğu zaman bir süre sessiz ilerler. Kişi o dönemde hasta ama bunu bilmiyor ve davranışı değişebiliyor: bir şikâyet yüzünden bir ilaca başlıyor, bir alışkanlığı bırakıyor, doktora daha sık gidiyor. Ölçüm sırasında "sağlıklı" görünüyor ve maruziyet sonuçtan önce kaydediliyor; ama maruziyeti başlatan şey, henüz adı konmamış hastalığın kendisi.

Açılıştaki kohortta bunun izi sayılarda duruyor. On bin kişinin 2.500'ü başlangıçta düzenli mide koruyucu kullanıyor, 7.500'ü kullanmıyor. Sekiz yılda kullananlarda 20, kullanmayanlarda 30 mide kanseri tanısı konuyor. Riskler 20 ÷ 2.500 = 0,008 ve 30 ÷ 7.500 = 0,004; göreli risk 0,008 ÷ 0,004 = 2,0.

Ekip ilk iki yılı dışarıda bırakıyor. Kullananlardaki 20 tanının 11'i ilk iki yılda konmuş, kullanmayanlardaki 30 tanının 6'sı. Geriye kullananlarda 9, kullanmayanlarda 24 tanı kalıyor. Dışlanan kişiler paydaları neredeyse değiştirmiyor (2.500 yerine 2.489, 7.500 yerine 7.494), bu yüzden riskler 9 ÷ 2.500 = 0,0036 ve 24 ÷ 7.500 = 0,0032 olarak alınabilir. Göreli risk 0,0036 ÷ 0,0032 ≈ 1,1.

İki katlık ilişki, iki yıllık bir dilim çıkarılınca neredeyse yok oluyor. Kullanmayanlarda tanıların beşte biri ilk iki yıla düşüyor, olaylar sekiz yıla eşit dağılsaydı beklenecek dörtte bire yakın bir pay; kullananlarda ise yarıdan fazlası. Fazlalığın çoğu, ilaç başladığında zaten var olan ve belirtisini mide yanması olarak veren hastalıktan geliyor. Bu kurguda yorum şu olur: ilaç kanser yapmıyor, kanser ilacı başlatıyor.

Kartın son cümlesi bir sonraki soruyu açıyor: dilim uzunluğunu kim seçiyor? Ekip iki yıl yerine altı ay dışlasaydı fazlalığın bir kısmı tabloda kalırdı; dört yıl dışlasaydı gerçek bir erken etkiyi de silebilirdi. Doğru dilim, hastalığın sessiz döneminin ne kadar sürdüğüne dair biyolojik bilgiden gelir. Sonuçlara bakıp ilişkiyi en çok ya da en az değiştiren dilimi seçmek ise analizi bir sınamadan bir keşfe çevirir; hipotez üretme ile sınama arasındaki ayrım burada da geçerli.

Ne kadar beklemek gerekir

Madalyonun öteki yüzü indüksiyon dönemi. Bir maruziyetin etkisi hemen görünmez ve bu iki yönde hataya yol açar. Etkinin ortaya çıkması on yıl alıyorsa, üç yıllık bir izlem "fark yok" der; bu bir karşı kanıt değil, kanıt eksikliğidir. Öte yandan maruziyetin etkili olduğu dönem darsa ve analiz bütün izlemi tek parça alıyorsa, etkili dönem etkisiz yılların içinde sulanır ve görünmez olur.

Açılıştaki kohortu tersinden düşün. Mide koruyucunun gerçekten bir zararı olsaydı ve bu zarar ancak on yıllık kullanımdan sonra ortaya çıksaydı, sekiz yıllık izlem onu hiç göremezdi. Gecikme analizinden sonra kalan 1,1 bu yüzden "etki yok" diye değil, "sekiz yıl içinde görünür bir etki yok" diye okunmalı. Aynı ayrımı doz–yanıt dersinde, bir örüntünün yokluğunun karşı kanıt sayılamayacağı biçiminde görmüştün; burada zaman ekseninde geçerli.

Zamanı yanlış haneye yazan üç hata

İlk ve en sinsi hata ölümsüz zaman yanlılığıdır. Bir kişiyi, henüz maruz kalmadığı bir dönemde maruz kalmış gibi saymak demektir. O dönemde kişi tanım gereği sonucu yaşamamıştır, çünkü yaşasaydı maruziyete hiç ulaşamazdı.

Vakadaki ilk yılın neden "ölümsüz" olduğunu bir kez daha düşün. İlaca bir yıl sonra başlayan 50 kişinin, başlayabilmek için o yılı olaysız geçirmiş olması gerekiyordu; o yılda ölen ya da olay yaşayan biri zaten başlamayanların arasına düşerdi. Başlamayanların 12 olayının 4'ü tam bu ilk yıldan gelir: 100 kişinin ilk yılında 100 × 0,04 = 4 olay beklenir ve hepsi başlamayanların hanesine yazılır. Birinci kurgu bu garantili olaysız yılı ilacın hanesine yazarak ona hiç yapmadığı bir koruma hediye ediyor. Retrospektif kohort dersinde "üç reçete" tanımının neden bir tuzak olduğunu tam bu mekanizma açıklıyor: üçüncü reçeteye ulaşmak için o güne kadar hayatta kalmak gerekir.

İkinci hata yaygın kullanıcı seçimidir: bir uygulamayı hâlihazırda sürdürenlerle çalışmaya başlamak. Bu grup uygulamayı tolere edebilmiş kişilerden oluşur; erken zarar görenler ve bırakanlar zaten dışarıda kalmıştır. Çözümü yeni kullanıcı tasarımıdır, yani herkesin izlemi uygulamaya başladığı andan itibaren sayılır. Üçüncü hata sonuç sonrası maruziyet ölçümüdür: maruziyet, sonuç ortaya çıktıktan sonraki dönemi de kapsayacak biçimde hesaplanır. Örneğin "izlem boyunca toplam kaç kutu ilaç alındı" sayılırken tanıdan sonra alınan kutular da hesaba girer. Zaman sırasını doğrudan bozar ve genellikle veri hazırlanırken fark edilmeden olur.

Zamanı doğru kullanan işaretler

Bir çalışmanın zamanı doğru ele aldığını gösteren ilk işaret, izlem başlangıcının açıkça tanımlanmış olmasıdır: herkesin saati aynı olayla mı başlıyor, taburculukla mı, ilk reçeteyle mi? Vakadaki hatanın kaynağı tam buydu. İkinci işaret bir gecikme analizinin yapılmış ve dilim uzunluğunun gerekçelendirilmiş olmasıdır. Üçüncüsü maruziyet penceresinin biyolojik bir gerekçeye dayanması, dördüncüsü yeni kullanıcı tasarımının kullanılmasıdır. Bu seçimlerin hepsinin sonuçlara bakılmadan, çalışma başlamadan önce kaydedilmiş olması onlara asıl güvenilirliğini verir.

Klinik gerçeklik

Bir gözlemsel bulgu duyduğunda zamanla ilgili ilk sorun izlemin herkes için aynı olayla başlayıp başlamadığı olsun. Ardından ilişkinin ne kadarının izlemin erken döneminden geldiğini sor; açılıştaki kohortta tek bu soru iki katlık bir ilişkiyi 1,1'e indirdi. Gecikme analizi yapıldıysa dilimin nasıl seçildiğine bak. Sonra izlem süresinin beklenen indüksiyon dönemi için yeterli olup olmadığını düşün.

Son soru, "kullanıcı" tanımının ne zaman başladığıdır. Kayıt temelli çalışmalarda en çok yanlış yapılan yer burası ve cevabı genellikle yöntem bölümünde, izlem başlangıcını anlatan birkaç satırda bulunur. Poliklinikteki adamın dosyasına dönersen, ilaç ile tanı arasındaki on dört ayın bir neden–sonuç dizisi olmadığını, aynı hastalığın iki farklı anda kayda geçişi olabileceğini artık okuyabilirsin.

Kendini sına

1. Zamansal öncelik neden gerekli ama yeterli değil? Açılıştaki hastanın dosyası üzerinden anlat.
2. İndüksiyon ve gecikme dönemlerini ayır. İkisi birlikte neyi verir?
3. Sessiz hastalık dönemi nasıl bir ters nedensellik üretiyor?
4. Kohortta ilk iki yıl dışlanınca göreli risk 2,0'dan 1,1'e indi. Kullananlarda ilk iki yılda 11 değil 5 tanı olsaydı sonuç ne olurdu? (15 ÷ 2.500 = 0,006; 0,006 ÷ 0,0032 ≈ 1,9.)
5. Gecikme analizinde dilim uzunluğu neden önemli ve nasıl seçilmeli?
6. Maruziyet penceresi yanlış seçildiğinde iki yönde ne olur?
7. Vakadaki kişi-yılı hesabını yeniden yap. Ölümsüz zaman yanlılığı ilacı neden koruyucu gösterdi?
8. Yeni kullanıcı tasarımı hangi hatayı engeller? Zamanı doğru kullanan dört işareti say.

Bir sonraki derse köprü

Bu dersteki hataların ortak bir tesellisi vardı: kişiler ve olaylar veride duruyordu, yalnız yanlış yıla ya da yanlış haneye yazılmıştı. Zamanı doğru yazınca göreli risk 1,1'e, hız oranı 1'e döndü. Sıradaki ders, eksik olanın zaman değil kişilerin kendisi olduğu bir hatayı ele alıyor: çalışmaya kimin girdiği hem maruziyete hem sonuca bağlı olduğunda ortaya çıkan seçim yanlılığı. Orada, elde olmayan veriyi hiçbir analizin geri getiremeyeceği fikrinin, sonradan düzeltilemezlik adıyla neden bu kadar ağır bir uyarı olduğunu göreceksin.