Morfogenetik Sinyalleşmeye Giriş

Açılış

Yeni doğan bir bebeğin sağ elinde, serçe parmağının dış yanında küçük, tırnaklı fazladan bir parmak vardır. Bebeğin babası da aynı biçimde doğmuştur; onun fazladan parmağı bebekken alınmış, geriye yalnızca küçük bir iz kalmıştır. Çocuk doktoru aileye bu farkın sık görüldüğünü, çoğu zaman başka hiçbir bulguyla birlikte olmadığını ve basit bir girişimle düzeltilebileceğini anlatır. Annenin aklına takılan soru başkadır: bir parmak nasıl fazladan oluşur? Parmakların sayısını ve sırasını kim belirler? Doktor, kol tomurcuğunun arka kenarında bulunan küçük bir hücre bölgesinin çevresine bir işaret salgıladığını, tomurcuğun her hücresinin bu işaretin ne kadarını aldığına göre başparmak mı, serçe parmak mı olacağına karar verdiğini anlatır. Ortada parmakları sayan bir merkez yoktur. Her hücre yalnızca kendi bulunduğu yerde ne kadar işaret aldığını okur.

Gelişimde bir hücre bedenin neresinde olduğunu nasıl bilir? Sürekli değişen bir işaret, "şu olacak, bu olmayacak" gibi kesin kararlara nasıl çevrilir? Ve birkaç basit işaret nasıl çok sayıda farklı yapı üretebilir?

Bu derste ne olacak

Önce gelişimin en temel sorusunu kuracağız: bir hücre nerede olduğunu nasıl bilir? Sonra bu soruya verilen en sade cevabı, bir işaretin uzaklıkla azalan miktarını göreceğiz. Ardından sürekli bir işaretin eşikler aracılığıyla kesikli kararlara nasıl çevrildiğini ve birkaç işaretin birleşerek nasıl çok sayıda konum ürettiğini açıklayacağız. Son olarak bu düzenin bölümün önceki derslerinde gördüğümüz tabloları nasıl açıkladığını ve bu dersin sınırının nerede olduğunu inceleyeceğiz.

Sıfır noktası

Mekanizma

Sorunun kendisi

Bu bölüm boyunca "karar" kelimesini sıkça kullandık: kurulum kararları, kurulum penceresinde verilen kararlar, bir etkenin bir karara dokunması. Ama bir kez bile sormadık: bu kararları kim verir?

Cevap şaşırtıcı biçimde sadedir: kimse. Embriyonun içinde bedenin planını tutan ve hücrelere ne olacaklarını söyleyen bir merkez yoktur. Hiçbir hücrede bedenin tam planı yazılı değildir. Her hücre, aynı kalıtım malzemesini taşır, ama bu malzemenin hangi bölümlerini kullanacağına bulunduğu yerden aldığı bilgiye göre karar verir. Gelişimin temel sorusu bu yüzden şudur: bir hücre, bedenin neresinde olduğunu nasıl bilir?

En sade çözüm: derece farkı

En sade çözüm, bir hücre grubunun bir işaret maddesi salgılamasıdır. Madde kaynaktan çevreye yayılır; kaynağa yakın hücreler çok, uzak hücreler az alır. Bir hücrenin aldığı miktar, kaynaktan ne kadar uzakta olduğunu söyler. Bir mumun yanında duran birinin, ışığın şiddetinden muma ne kadar yakın olduğunu anlayabilmesi gibi.

Bu düzeni daha önce gördük. Ders 04-24'te notokordun salgıladığı bir işaret proteininin üstündeki sinir dokusunu etkilediğini gördük. Bu işaret sinir borusunun, tubus neuralis, tabanında yüksek, tavanına doğru düşüktür. Borunun tavanından da ters yönde azalan başka bir işaret salgılanır. Borunun tabana yakın hücreleri, çok işaret aldıkları için hareket sinirlerinin hücrelerine dönüşür; tavana yakın hücreler ise duyu bilgisini alan hücrelere. Aynı borunun hücreleri, aldıkları işaretin miktarına göre farklı kaderlere girer.

Kol tomurcuğunda da aynı düzen işler. Tomurcuğun arka kenarında, ileride serçe parmağının olacağı tarafta, küçük bir hücre bölgesi aynı işaret proteinini salgılar. İşaret tomurcuğun arka kenarında yüksek, ön kenarına, başparmağın olacağı tarafa doğru düşüktür. Parmakların hangisinin hangisi olacağı, hücrelerin bu derece farkında nerede durduğuna bağlıdır. Serçe parmağı, digitus minimus, işaretin en yüksek olduğu yerde; başparmak işaretin en düşük olduğu yerde kurulur. Kolun iki kemiğinden başparmak tarafındaki, radius, de bu düzenin ön tarafında yer alır.

Sürekli girdi, kesikli çıktı

Derece farkı sürekli bir şeydir: işaret kaynaktan uzaklaştıkça yavaş yavaş, kesintisiz azalır. Ama gelişimin sonuçları kesiklidir: bir hücre ya hareket siniri hücresi olur ya olmaz, bir parmak ya serçe parmak ya da dördüncü parmaktır; ikisinin ortası olmaz. Sürekli bir girdi kesikli bir çıktıya nasıl çevrilir?

Çevirmeyi eşikler yapar. Hücreler işareti bir terazi gibi değil, bir eşik gibi okur. İşaret düzeyi belirli bir eşiğin üstündeyse hücre bir yola, altındaysa başka bir yola girer. Birden fazla eşik varsa, tek bir derece farkı birkaç ayrı bölgeye bölünür. Bu fikir sık sık bir bayrak benzetmesiyle anlatılır: soldan sağa azalan tek bir işaret, iki eşik sayesinde üç renkli bir bayrağı, yani keskin sınırlı üç bölgeyi çizebilir. Bölgeler arasındaki sınır, işaretin bir eşiği aştığı yerde oluşur.

Eşik fikri bölümün önceki derslerinde gördüğümüz bir gözlemi de açıklar. Teratojen kavramını kurarken pek çok etken için belirli bir miktarın altında belirgin bir etki görülmediğini gördük. Bir etken bir işaret düzenine dokunduğunda, işaret düzeyi bir eşiği aşmadıkça hücrelerin kararı değişmez; eşik aşıldığında ise sonuç keskin biçimde değişebilir.

Birkaç işaret, çok sayıda konum

Tek bir derece farkı, bir hücreye yalnızca bir eksen boyunca nerede olduğunu söyler. Ama bir kol tomurcuğunun hücresi üç eksende konumunu bilmelidir: omuzdan parmak ucuna doğru nerede olduğunu, başparmak tarafında mı serçe parmak tarafında mı olduğunu ve elin sırtında mı avucunda mı olduğunu. Her eksen için ayrı bir işaret kaynağı vardır ve her işaret kendi ekseni boyunca azalır.

Bir hücre üç işaretin her birinden aldığı miktarı birlikte okuduğunda, üç boyutlu bir koordinat elde eder. Birkaç basit işaretin birleşimi, çok sayıda farklı konum üretir; tıpkı birkaç sokak adının birleşiminin bir şehirdeki binlerce adresi tanımlaması gibi. Plan hiçbir yerde tek parça hâlinde yazılı değildir; hücrelerin yerel okumalarının toplamından ortaya çıkar.

Bölümün önceki derslerine ne getirir

Bu düzen, bölüm boyunca gördüğümüz tabloların bir bölümünü aynı çerçevede açıklar. Ders 04-26'da ön beynin iki yarıküreye ayrılamadığı tabloyu gördük; bu tablonun bilinen kalıtsal nedenlerinden biri, orta hattı düzenleyen bu işaret proteininin genindeki değişikliklerdir. Orta hatta yeterince işaret yoksa, hücreler orta hatta olduklarını okuyamaz ve iki yarıyı ayıracak orta hat yapıları kurulmaz.

Ders 04-54'ün açılışındaki ilaç, A vitamininden türetilmiş bir maddeydi. Bebeğin kendi dokularında da A vitamininden türeyen bir madde, baştan kuyruğa doğru konumu söyleyen işaretlerden biri olarak kullanılır. Dışarıdan alınan fazla miktar, bu işaretin derece farkını bozar; hücreler bulundukları yeri yanlış okur ve yüz, kulak, kalp ve beyin gibi bu işarete duyarlı yapılar etkilenebilir.

Klinik bağ: fazladan parmak

Açılıştaki bebekte serçe parmağının dış yanında fazladan bir parmak vardır. Bu tür fazladan parmaklar sık görülür, çoğu zaman tek başına bulunur ve bazı ailelerde kuşaktan kuşağa geçer. Kol tomurcuğunun arka kenarındaki işaretin düzenlenmesinde küçük bir fark, tomurcuğun arka kenarının biraz daha geniş olmasına ve fazladan bir parmak kurulmasına yol açabilir. Bu parmak bazen yalnızca deri ve yumuşak dokudan oluşur ve basit bir girişimle alınır; bazen kemiği de vardır ve el cerrahının planlı bir ameliyatı gerekir.

Hayvan deneylerinde, kol tomurcuğunun arka kenarındaki işaret bölgesinin bir parçası tomurcuğun ön kenarına aktarıldığında, tomurcukta iki karşıt işaret kaynağı oluşur ve elde ayna görüntüsü gibi iki sıra parmak gelişir. İnsanda da çok seyrek olarak işaretin ön kenarda da salgılandığı durumlarda, başparmak tarafında fazladan parmaklar ya da ayna biçiminde bir el görülebilir. Fazladan bir parmağın serçe parmak tarafında ya da başparmak tarafında olması, hangi bölgedeki işaret düzeninin etkilendiğine dair bir ipucudur; başparmak tarafındaki fazladan parmaklar daha sık olarak başka bulgularla birlikte görülür ve bu yüzden daha ayrıntılı değerlendirilir.

Bu dersin sınırı

Bu dersteki tablo bilerek sadeleştirilmiştir. Gerçek embriyoda işaretler birbirini etkiler, hücrelerin bir işarete ne kadar süre maruz kaldığı da önemlidir, hücreler daha önce aldıkları işaretlerin izini taşır ve bir işaretin kaynağı da zamanla yer değiştirir. Yüzlerce farklı işaret maddesi ve onları okuyan alıcı vardır. Burada kurulan şey bu ayrıntıların hepsi değil, onları anlamayı mümkün kılan temel düşüncedir: konum bilgisi bir merkezden dağıtılmaz; hücreler onu yerel işaretlerden, eşikler aracılığıyla, kendileri okur.

Kendin dene

Toparlayalım

• Embriyoda planı tutan bir merkez yoktur; her hücre bulunduğu yerde aldığı işaretleri okuyarak karar verir.
• Bir kaynaktan salgılanan işaret uzaklaştıkça azalır; hücre aldığı miktardan kaynağa uzaklığını çıkarır.
• Tubus neuralis'in tabanından ve tavanından ters yönde azalan işaretler, borunun hücrelerini hareket ve duyu hücrelerine ayırır.
• Kol tomurcuğunun arka kenarındaki işaret, digitus minimus'u yüksek, başparmağı düşük düzeyde kurar; radius başparmak tarafındadır.
• Eşikler, sürekli bir işareti keskin sınırlı kesikli bölgelere çevirir; bu, etkenlerin eşik altında etki göstermemesini de açıklar.
• Birkaç eksendeki birkaç işaret birlikte okunduğunda, membrum superius'un her hücresine üç boyutlu konum bilgisi verir.
• Orta hat işaretinin eksikliği ön beynin ayrılmasını, A vitamini türevlerinin fazlalığı baş–kuyruk işaretini bozabilir.
• Serçe parmak tarafındaki fazladan parmaklar sık ve çoğu zaman tek başınadır; başparmak tarafındakiler daha ayrıntılı değerlendirilir.

Bu derste gelişimdeki kararları kimin verdiğini ve konum bilgisinin nasıl okunduğunu gördük. Bir sonraki derste bu bölümde kurduğumuz bütün araçları, kurulum penceresini, kritik dönemi, yapısal sonuç için gereken üç koşulu, bir bulgunun üç olası kökenini, bulgular arasındaki üç bağ türünü ve eşik fikrini tek bir masaya koyacağız: bir yapı farkı karşısında hangi soruların hangi sırayla sorulacağını, sıranın neden keyfi olmadığını ve haritanın en önemli adımının neden durma noktası olduğunu göreceğiz. Gelişimsel Anatomi Vaka Haritası.