Endokondral Kemikleşme

Açılış

Gebeliğin yedinci ayındaki bir kadının ultrason muayenesinde hekim bebeğin baş çevresini, karın çevresini ve uyluk kemiğinin uzunluğunu ölçer. Baş ve karın gebelik haftasına uygundur; uyluk kemiği ise belirgin biçimde kısadır ve önceki ölçüme göre beklenenden az uzamıştır. Kol kemikleri de kısadır. Doğumdan sonra yapılan muayene ve grafiler tanıyı doğrular: akondroplazi, kol ve bacakların kısa, gövdenin ve başın görece olağan büyüklükte olduğu kalıtsal bir iskelet gelişimi farkı. Ailenin aklına takılan soru şudur: bütün kemikler aynı kemik dokusundan yapılıyorsa, bu fark neden kol ve bacak kemiklerini etkiliyor da kafatasının tavanını büyük ölçüde etkilemiyor? Cevap, kol ve bacak kemiklerinin kafatası tavanından bambaşka bir yolla oluşmasındadır.

Uzun kemikler neden önce kıkırdaktan bir maket kurup sonra onu kaldırır? Bu maket kemiğe nasıl dönüşür, ya da gerçekten dönüşür mü? Ve kemikleşme neden modelin tam ortasında başlar?

Bu derste ne olacak

Önce iki farklı büyüme biçimini ayıracak ve kemiğin neden içinden büyüyemediğini göreceğiz. Sonra kıkırdak maketin kemikle yer değiştirmesini adım adım izleyecek ve sıranın neden değiştirilemeyeceğini soracağız. Ardından kemikleşmenin neden ortada başladığını türeteceğiz. Sonra uzun kemiğin aslında iki yolu birden kullandığını göreceğiz. Son olarak açılıştaki bebeğe döneceğiz.

Sıfır noktası

Mekanizma

Kemik neden içinden büyüyemez

Bir doku iki biçimde büyüyebilir. Yüzeyden büyümede yeni malzeme yalnızca dışa eklenir; içerideki iki nokta arasındaki uzaklık değişmez. İçten büyümede doku her yerinden genişler; içerideki her nokta komşusundan uzaklaşır.

Kemiğin ara maddesi mineralle sertleşmiştir. İçine gömülü bir hücre bölünüp çevresine yeni madde koyarak komşusunu itemez; çevresindeki sert malzeme buna izin vermez. Bu yüzden kemik yalnızca yüzeyden büyüyebilir. Ders 06-07'de kemik yapımının periost ve endost gibi yüzey zarlarında yürüdüğünü görmüştük; bu aynı sınırın sonucudur.

Kıkırdağın ara maddesi ise yumuşaktır. Hücreleri bu maddenin içinde bölünebilir, her yeni hücre kendi çevresine madde salgılar ve doku içinden genişler. Kıkırdak hem yüzeyden hem içinden büyüyebilir.

Ders 06-09'da kafatası tavanının kenarlarından, yani yüzeyden büyüdüğünü görmüştük; kemik bunu yapabildiği için makete gerek yoktu. Uzun bir kemiğin ise boyunu uzatması gerekir ve bu uzama kemiğin dışına değil, iki ucuyla gövdesi arasındaki bölgelere eklenmelidir. Bu bir içten büyümedir ve kemik bunu kendi başına yapamaz. Kıkırdak maket bu yüzden bir dolambaç değil, kemiğin yapamadığı işi yapan bir araçtır.

Maketten kemiğe: sıra

Embriyoda uzun kemiğin yerinde önce embriyonik bağ dokusu hücreleri yoğunlaşır ve kemiğin biçimini kabaca taşıyan, saydam kıkırdaktan küçük bir model kurar. Model hem içinden hem yüzeyinden büyüyerek uzar ve kalınlaşır.

Sonra modelin gövdesini saran kıkırdak zarı, kemik yapabilen hücreler üretmeye başlar ve artık periosteum adını alır. Bu zarın altında, modelin gövdesinin ortasını bir halka gibi saran ince bir kemik tabakası kurulur: kemik bileziği.

Aynı sıralarda modelin ortasındaki kıkırdak hücreleri büyür, şişer ve çevrelerindeki ara madde mineralle sertleşmeye başlar. Kıkırdak damarsızdır ve hücrelerine besin, dış yüzeyden yayılarak gelir. Model büyüdükçe ortası yüzeyden uzaklaşır, ara madde sertleştikçe yayılma büsbütün zorlaşır, bileziğin kurulması da yüzeyden gelen beslemeyi kısar. Ortadaki hücreler ölür ve geride sertleşmiş ara maddenin arasında boşluklar kalır.

Ardından periosttan kaynaklanan damarlar, kemik yapabilen öncü hücreleri ve kemik yıkan hücreleri yanlarında taşıyarak bileziği delip bu boşalmış bölgeye girer. Kemik yapan hücreler, sertleşmiş kıkırdak artıklarının üzerine kemik koymaya başlar. Burası birincil kemikleşme merkezidir, centrum ossificationis primarium. Uzun kemiklerin çoğunda bu merkez gebeliğin ilk üç ayının sonuna doğru ortaya çıkar. Kemikleşme buradan iki uca doğru yayılırken arkasında kalan kemiği kemik yıkan hücreler yeniden kaldırır ve gövdenin ortasında ilik boşluğu, cavitas medullaris, açılır.

Sıranın bir mantığı vardır. Bilezik, modelin ortası boşalmadan önce kurulur. Ortası boşalan bir model zayıflar; dışarıdan bir destek olmasaydı tam o sırada çökebilirdi. Önce destek, sonra boşaltma: yıkım her zaman bir desteğin arkasından gelir.

Neden ortadan başlar

Kıkırdak modelde bir noktanın ne kadar beslendiği, besinin geldiği dış yüzeye ne kadar yakın olduğuna bağlıdır. Uçlar dış yüzeylere yakındır; gövdenin tam ortası ise hem yanlardan hem iki uçtan en uzaktaki noktadır. Beslenmenin ilk tükendiği yer orasıdır ve kemikleşme de orada başlar. Başlangıç yeri bir seçim değil, geometrinin sonucudur.

Ders 06-08'de kortikal duvarın iki yüzden beslendiğini ve böylece ortasındaki hücrelerin yaşadığını görmüştük. Burada aynı geometri ters sonuç verir: kaynak yetmeyince orta boşalır. Ve bu boşalma bir kusur değil, istenen şeydir. Uzun kemiğin gövdesinin ortası, eğilmede az iş yapan ve sonunda ilikle dolacak olan yerdir; o boşluk ilk kez burada açılır.

Uzun kemik iki yolu birden kullanır

Kemik bileziğinin nasıl kurulduğuna yeniden bakalım. Bilezik, modelin dışını saran zarın içinde, araya kıkırdak girmeden kurulur; yani bir önceki derste izlediğimiz zar içi yolla. Uzun kemik iki yolu birden kullanır: içinde kıkırdak maketin yerine kemik konur, dışında zarın altında doğrudan kemik eklenir. Uzunluk birinciden, kalınlık ikinciden gelir. Doğumdan sonra periostun dıştan kemik ekleyerek kemiği kalınlaştırması, bileziği kuran sürecin yaşam boyu süren devamıdır.

Bu yüzden iki yolu iki ayrı kemik türüne değil, iki ayrı işe ait saymak daha doğrudur. İçten uzamak gerekiyorsa maket gerekir; yüzeyden genişlemek yetiyorsa zar yeter. Bir kemik ikisine birden ihtiyaç duyuyorsa ikisini birden kullanır.

Klinik bağ: kısa kalan uzuvlar

Açılıştaki bebeğe dönelim. Akondroplazide kıkırdak hücrelerinin büyümesini fren gibi yavaşlatan bir sinyal yolunun, FGFR3 adlı bir genin değişmesi sonucunda olması gerekenden fazla çalıştığı bilinmektedir. Bu değişiklik çoğu zaman ailede öyküsü olmayan çocuklarda yeni ortaya çıkar. Sonuç, kıkırdağın içten büyümesinin yavaşlamasıdır.

Bu farkın nerede görüldüğü, iki kemikleşme yolunu ayırmanın değerini gösterir. Kıkırdak maketten geçerek uzayan kemikler, yani kol ve bacak kemikleri, kısa kalır; en çok da gövdeye yakın olanlar, uyluk ve kol kemikleri etkilenir. Zar içinde oluşan kafatası tavanı ise olağan biçimde büyür; bu yüzden baş, kısa kalan uzuvlara ve yüzün orta bölümüne göre büyük görünür ve alın öne çıkar. Kafatasının tabanı ise kıkırdak maketten geçerek oluşur ve o da etkilenir; omuriliğin kafatasından çıktığı büyük delik, foramen magnum, dar kalabilir. Bu yüzden bebeklikte bu bölge dikkatle izlenir. Aynı yolla oluşan omurlarda da omurilik kanalı dar kalabilir.

Ultrasonda baş ölçüsü olağanken uyluk kemiğinin geride kalması da bu yüzden anlamlı bir işarettir: biri zar içi, öbürü kıkırdak maketli yolla büyüyen iki kemiğin arasındaki fark, sorunun hangi yolda olduğunu gösterir.

Kendin dene

Toparlayalım

• Kemik sert ara maddesi yüzünden yalnızca yüzeyden büyür; kıkırdak hem yüzeyden hem içten büyüyebilir.
• Uzun kemiğin boyca uzaması bir içten büyümedir; kıkırdak maket bu yüzden bir araçtır, dolambaç değil.
• Maketin gövdesini saran perichondrium periosteum'a dönüşür ve önce bir kemik bileziği kurar.
• Damarsız kıkırdağın ortası beslenemez, hücreleri büyüyüp ölür; sonra damarlar bileziği delerek centrum ossificationis primarium'u kurar.
• Önce destek, sonra boşaltma: bilezik ortası boşalmadan önce kurulur.
• Kemikleşme ortadan başlar çünkü orası bütün dış yüzeylerden en uzak, beslenmenin ilk tükendiği noktadır; cavitas medullaris de orada açılır.
• Uzun kemik iki yolu birden kullanır: uzunluk kıkırdak maketten, kalınlık zar içi eklemeden gelir.
• Akondroplazide kıkırdağın içten büyümesi yavaşlar; kıkırdak maketli kemikler kısa kalır, zar içi kafatası tavanı olağan büyür, foramen magnum dar kalabilir.

Bu derste gövdenin ortasında bir kemikleşme merkezinin açıldığını ve kemikleşmenin oradan uçlara doğru yayıldığını gördük. Bir sonraki ders bu yayılmanın nerede durması gerektiğini soruyor: tek bir merkez sonunda bütün maketi kemiğe çevirirse, kemik içten büyüyemediği için uzama da biter. Kemikleşmenin kıkırdağın bir bölümünü bilerek geride bırakması gerektiğini, uçlarda neden yeni merkezlerin açıldığını ve bu merkezlerin sırasını göreceğiz. Primer ve Sekonder Kemikleşme Merkezleri.